L’Absorption des médicaments

Introduction : La pharmacocinétique : devenir du médicament dans l’organisme Etapes = résorption ou absorption ; distribution ; métabolisme ; élimination.

I – Définition de l’absorption des médicaments : Transfert des médicaments de leur site d’administration vers la circulation générale « Traverse les tissus et membranes ». Voies d ’administration concernées: - ORALE (+++) - INTRA-MUSCULAIRE - SOUS-CUTANEE - RECTALE + TRANS-MUQUEUSES - TRANS-CUTANEE ou PERCUTANÉE(+++)

Absorption des médicaments par voie orale « per os »

Absorption par la voie orale Formulation (comprimé, gélule) Désintégration Veine porte FOIE Dissolution Entérocytes Absorption Intestin pH basique flore Estomac pH acide Vidange gastrique Transit intestinal

Rappels physiologiques Anatomie du tube digestif

Taille et surface des segments du tube digestif Surface d’absorption (m²) 0.07 0.02 0.11 0.09 60 0.05 0.15 0.015 Longueur cm 15-20 25 300 60 10 150 20 Diamètre (cm) 10 2.5 15 5 7 Bouche Esophage Estomac Duodenum Jéjunum iIéon Caecum Côlon Rectum

L’ entérocyte L’entérocyte est la cellule intestinale dédiée à l’absorption Ils forment un épithélium qui ne possède qu’une couche de cellule Cette monocouche est portée par la lamina propria qui contient les vaisseaux sanguins et lymphatiques

Mécanismes d’absorption des médicaments Voie paracellulaire Voie transcellulaire Jonctions serrées Lumière intestinale Transporteur Sang

Absorption intestinale: voies de passage cellulaires Voie paracellulaire Une barrière: les jonction serrées Eau , Cl- Petites molécules hydrosolubles

Exemples de l’absorption paracellulaire et transcellulaire de l’eau H2O H2O Jonction sérrée Na+ Diffusion passive Voie Paracellulaire Grâce au gradient local de Na+ qui est excrété de façon active sur les parois des entérocytes Voie transcellulaire Avec glucose et Na+

Absorption intestinale: voies de passage cellulaires Voie transcellulaire Multiples mécanismes de passage

Mécanismes de transport à travers les entérocytes Directement à travers la membrane Diffusion et osmose (osmose =diffusion de l’eau) En impliquant une protéine membranaire: Canaux (canaux ioniques) et pores (porines) Débit=107-108 ions par sec Transporteurs diffusion facilitée: uniport transport actif; Protéines qui hydrolysent l’ATP appelées ATPases (pompes:ions): symport; antiport Débit=102-104 molécules par sec

Ultra structure de la barrière physiologique impliqué dans l’étape d’absorption transcellulaire des médicaments : Bicouche lipidique ; mosaïque fluide ; phospholipides : pôle hydrophile et pôle hydrophobe.

Principe de passage à travers la membrane plasmique La membrane est une bicouche lipidique dont la partie centrale est hydrophobe L’hydrophobicité de la partie centrale de la membrane empêche le passage de la plupart des molécules polaires La cellule a besoin de système de transport pour absorber (ou éliminer) des analytes polaires

Principe de passage à travers la bicouche lipidique La membrane est perméable aux: Molécules non polaires Lipides solubles (stéroïdes). Molécules polaires de petite taille et non chargée comme l’eau La membranes est imperméable aux: Grosse molécules polaires (glucose). Aux Ions (Na+).

Les médicaments sont soit : ACIDES FAIBLES ou BASES FAIBLES Propriétés physicochimiques des médicaments impliquées dans le passage transmembranaire: État d’ionisation : Les médicaments sont soit : ACIDES FAIBLES ou BASES FAIBLES Caractérisés par leur pKa ; L’état d’ionisation dépend du pH du milieu ; Loi d’HENDERSON HASSELBACH : Acide faible : pH = pKa + log [FI] / [FNI]. Base faible : pH = pKa + log [FNI] / [FI].

II-2- Liposolubilité : Coefficient de partage : Ks = [ ] du mdt dans un solvant non polaire / [ ] du mdt dans un solvant polaire.

II-3- Hydro solubilité : Limite la dissolution des médicaments. II-4- Masse moléculaire : Vitesse de transfert dépend de la masse moléculaire des particules (Mouvement BROWNIEN =1 / √PM)

Substances apolaires ionisables: Récapitulatif des différents types de substances de médicament selon l’état d’ionisation et la polarité : Substances apolaires ionisables: paracetamol; AINS; verapamil; valproates;… Substances apolaires non ionisables: ciclosporines; phénitoines; carbamazepines;… Substances polaires ionisables: alondronates; captopril; furosemide;… Substances polaires non ionisables: colistine; amphotericine B;…

Les mécanismes de passage transcellulaire de l’entérocyte Sous forme moléculaire Passif vs actif Avec ou sans l’aide d’une protéine En masse Endocytose (Pinocytose, phagocytose)

Transport sous forme moléculaire à travers la membrane plasmique: voie transcellulaire.

Mécanismes de passage transmembranaire des médicaments : 1- Diffusion passive : Loi de FICK : dQ/dT = vitesse= DKS (C1 – C2) / e

Diffusion et gradient Diffusion:Mouvements browniens se faisant uniquement sous l’action des forces themodynamiques Si une membrane sépare deux compartiments, le passage par diffusion simple se fera sous l’action d’un gradient (une force) électrochimique (gradient d’origine chimique et gradient d’origine électrique)

Facteurs influençant la diffusion passive : Le graduant de concentration ; La taille des molécules ; La liposolubilité des molécules ; L’état d’ionisation.

La diffusion facilité Se fait par des transporteurs de nature proteique:

Aquaporines = transport de l’eau Ionophores = transport des ions Classification des transporteurs les transporteurs sont classés: Canaux, pores et transporteurs Aquaporines = transport de l’eau Ionophores = transport des ions Uniport = transport d’ une seule substance Transports couplés : transport simultané de 2 analytes ou plus Symport: transport de 2 analytes dans la même direction Antiport: transport de 2 analytes en direction opposée

Canaux et porines Certains protéines agissent comme des pores passifs permettant la diffusion des ions (canaux ioniques) ou de petites molécules non ionisées (eau,nucléotides, polypeptides ) avec une capacité de 107 à 108 molécules par seconde et selon leur gradient Ne demande pas d’énergie car l’analyte suit un gradient de concentration (molécule non chargée) ou un gradient ionique (molécules chargées)

Diffusion facilitée : Vitesse supérieure à la diffusion passive non proportionnelle au gradient de concentration Caractéristiques : Se fait dans le sens du gradient de concentration ; Facilité par un transporteur protéique : spécifique, saturable et possibilité de compétition Pas de consommation d’énergie.

Pores: aquaporines Canaux qui permettent le passage passif et sélectif de l’eau (par exemple dans le côlon) mais pas de celui des ions et des autres substances

Diffusion facilitée: protéine de transport; Mouvement de diffusion d’une molécules à travers une membrane grâce à une protéine de transport encore appelée perméase Le transporteur (uniport) joue un rôle analogue à celui d’un récepteur (spécificité) Mécanisme utilisé par les molécules insolubles dans les lipides (pas de diffusion passive) et trop grosse pour passer par des pores Ex: glucose, fructose, galactose

Transporteur vs. canal ou porine La différence entre un canal et un transporteur est dû au ligand qui entraîne un changement conformationnel de la protéine de transport (récepteur) qui va ainsi transférer le ligand Le transporteurs va osciller entre 2 conformation stéréochimique (modèle ping pong) Le transporteur fonctionne un peu à la manière d’un tourniquet le ligand étant la « main » qui fait tourner le tourniquet alors que le canal serait plutôt l’analogue d’un tunnel

Transport actif Transport d’ions ou de molécules non chargées contre leur gradient (électro)chimique et nécessitant de l’énergie (ATP)

Transport actif : Caractéristiques : même caractéristique que le précèdent sauf qu’il : Se fait contre le gradient de concentration Consomme de l’énergie bidirectionnel Exp : pénicilline ; acides aminés ; probenicide (même transporteur que la pénicilline)

Les 2 types de transport actifs Primaire (direct) Pompes membranaires ATP-dépendantes qui demandent une source directe d’énergie pour fonctionner Secondaire (indirect) mouvement d’une substance contre son gradient électrochimique grâce à un cotransportage (symport ou antiport) avec un autre analyte dont le gradient est maintenu par ailleurs de façon active

Résumé des caractéristiques des mécanismes d’absorption Diffusion passive Selon un gradient Non spécifique Pas de compétition Pas de saturation LOI DE FICK Diffusion facilitée Selon un gradient Protéine de transport Saturable Spécifique Compétition Ex: pénicilline/probenicide Transport actif Contre un gradient Saturable Spécifique Compétition +++ Énergie +++ Ex: transport AA, dQ dt = D.Kp.S/E.(C1-C2) S A N G S A N G S A N G C1 C1 C1 C2 C2 C2 ATP

Les mécanismes de passage transcellulaire de l’entérocyte Sous forme moléculaire Passif vs actif Avec ou sans l’aide d’une protéine En masse Endocytose (Pinocytose, phagocytose)

Endocytose : Permet à de grosses particules, des structure micellaires (issues de la digestion des lipides) ou des macromolécules d’enter dans la cellule. Phagocytose (absorption d’une grosses particules comme les bactéries) et pinocytose (absorption de liquide contenant des solutés comme pour de grosses protéines) vésicule pinocytaire

Absorption intestinale: Pinocytose Passage transcellulaire en masse de liquide (Bulk transport) qui nécessite de l’énergie Absorption des immunoglobulines chez le nouveau-né Les immunoglobulines sont trop grosses pour passer par des transporteurs

Absorption par voie orale Bilan des facteurs influençant l’absorption Caractéristiques du médicament: Solubilité dans les fluides gastro-intestinaux Degré d’ionisation (pKa) Liposolubilité (coefficient de partage octanol/eau) Poids moléculaire Stabilité Substrat de transporteurs (P-gp) Formulation Caractéristiques de l’individu: pH digestif Vitesse de vidange gastrique, transit Prise d’aliments Prise concomitante de médicaments Débit sanguin États pathologiques du tube digestif.

Absorption sub-linguale la quantité absorbé se déverse au niveau des veines maxillaires par des mécanismes passifs. (grande vitesse de passage transmembranaire). Pas d’effet de premier passage hépatique Pas d’effet de premier passage intestinal.

Absorption rectale Absorption par la muqueuse rectale Passage dans les veines hémorroïdaires Se fait par les mêmes mécanismes que ceux observés au niveau intestinal. Évite partiellement de E.P.H.

Absorption pulmonaire administration par inhalation absorption dépend des: Caractéristiques relatives aux médicament: la taille des particules coefficient de partage Conditions d’administration: -la pression partielle dans les alvéoles Etat de la muqueuse pulmonaire et de sa vascularisation:

L’absorption cutanée

L’évaluation quantitative de l’absorption des médicaments La biodisponibilité = disponibilité biologique du médicament