Les comités pharmaceutiques et thérapeutiques Session 3. Evaluation de l’efficacité des médicaments

A une réunion du comité pharmaceutique et thérapeutique national... Nous devons ajouter la Durazapazine à la nouvelle liste. Où sont les données montrant qu’elle est plus efficace que le médicament actuel? Oui, et que sait-on de son innocuité à long terme? Je parie que son prix est le double de celui du médicament actuel Mais j’ai déjà signé avec le fabricant! Evaluer selon des critères établis. Drug Efficacy

Objectifs Comprendre l’importance de déterminer l’efficacité des médicaments et d’évaluer la littérature clinique Commenter les principaux types d’études sur les médicaments Décrire les éléments clés d’un article de revue spécialisée Comprendre comment évaluer et interpréter les résultats d’un essai contrôlé randomisé Commenter l’utilisation des revues systématiques et des méta-analyses pour l’évaluation des médicaments

Points principaux Introduction Evaluation des études sur les médicaments dans la littérature clinique Revues systématiques et méta-analyses Activités Résumé

Introduction Responsabilités du CPT en matière de sélection des médicaments : Evaluer et recommander les médicaments appropriés pour la liste du formulaire selon des critères d’efficacité, d’innocuité, de qualité et de coût Rejeter les médicaments inefficaces ou coûteux qui n’apportent pas de bénéfice supplémentaire

Avant toute évaluation d’un article : formuler la question La première étape de l’évaluation de l’efficacité d’un nouveau médicament est de formuler la question clinique importante pour votre CPT. Cette question doit être structurée de manière à spécifier : La population de patients (P) L’intervention médicamenteuse qui vous intéresse (I) Le traitement déjà disponible, pour comparaison (C) Le résultat important pour le clinicien et le patient (R) Par exemple : Chez le patient diabétique de plus de 60 ans (P), la metformine (I), par comparaison avec le glibenclamide (C), réduit-elle le risque d’accident vasculaire cérébral (R) ?

Quelles sortes de preuves et comment les trouver Travaux de recherche au niveau secondaire ou revues : mises au point, revues systématiques, méta-analyses Etudes tirées de la littérature primaire : essais de médicaments, études d’observation, enquêtes, expériences Pour le CPT, les preuves les plus fiables sont apportées par les revues systématiques comportant plusieurs essais contrôlés randomisés et une méta-analyse Trouver les preuves : Selon vos ressources Nombreuses bases de données en ligne (p. ex. PubMed, Medline, Cochrane)

Exemple de recherche d’informations sur PubMed

Evaluation de la qualité des preuves : quels sont les éléments d’un bon essai clinique ? Résumé : résume les informations contenues dans l’article Introduction : pourquoi les auteurs ont décidé de faire cette recherche Méthodes : comment les auteurs ont procédé et comment ils ont analysé leurs résultats Résultats : ce que les auteurs ont trouvé Discussion : ce que signifient les résultats, selon les auteurs Conclusion : sont-elles justifiées par les résultats ? Bibliographie : liste des références bibliographiques utilisées dans l’étude Remerciements : sources de financement de l’étude, conflits d’intérêts potentiels, appartenance des auteurs

Evaluation d’une étude clinique sur les médicaments Pourquoi l’étude a-t-elle été réalisée?  A quel type appartient l’étude réalisée? La méthodologie d’étude était-elle appropriée à l’objet de la recherche? La méthodologie d’étude choisie a-t-elle été correctement appliquée? Etude clinique L’étude a-t-elle été bien conduite? Les biais systématiques ont-ils été évités ou réduits au minimum? Qui étaient les sujets étudiés?

Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les médicaments (1) Pourquoi l’étude a-t-elle été réalisée ? Quelle était la question clinique posée par les auteurs ? L’article devrait dès le début présenter la question posée et l’hypothèse que les auteurs ont décidé de tester Lorsque l’hypothèse est présentée de façon négative, il s’agit d’une “hypothèse nulle” Exemple : “Les antibiotiques n’améliorent pas les symptômes ni le délai de rétablissement dans les infections des voies respiratoires supérieures chez l’enfant”

Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les médicaments (2) A quel type appartient l’étude réalisée ? Il existe de nombreux types d’études Revues, expériences, essais, enquêtes Etudes d’observation Etudes de cohorte (prospectives ou rétrospectives ; transversales ou longitudinales) Etudes cas-témoins (utilisées principalement pour évaluer un événement indésirable que l’on pense lié à un médicament) Séries de cas (rapports sur des cas individuels) Essais contrôlés randomisés (expérimentaux) Essai contrôlé randomisé C’est la méthodologie d’étude la plus fiable L’étude devrait être de ce type. Sinon, il faut déterminer pourquoi les auteurs ont choisi de faire autrement Règle d’or

Exemple d’essai contrôlé randomisé (1) Population cible R Groupe B Intervention Groupe A R = randomisation. Pour que la comparabilité entre les groupes de patients soit maximale, on a utilisé un essai contrôlé randomisé. Les sujets de la population cible admis dans l’étude ont été répartis dans les deux groupes selon le hasard (tirage au sort). Comme on le voit ici, le groupe A est comparé avec le groupe B. Prendre l’exemple du méropénem et de l’imipénem comme groupes A et B. Une comparaison de ces résultats entre le groupe expérimental et le groupe témoin indique si l’intervention a été efficace pour réduire la morbidité ou la mortalité. Les essais contrôlés randomisés exigent habituellement un suivi à long terme et un échantillon de grande taille. L’ idéal, mais ce n’est pas toujours possible, est de masquer le statut des groupes afin de réduire les biais potentiels. Aborder la question des biais, des facteurs de confusion. En résumé, les essais contrôlés randomisés sont considérés comme la règle d’or, même si leur réalisation demande beaucoup de travail. % de réduction de la morbidité ou de la mortalité % de réduction de la morbidité ou de la mortalité Résultat (exemple) Comparaison

Prophylaxie chez 176 patients Exemple d’essai contrôlé randomisé (2) Méropénem contre imipénem/cilastatine % de réduction du taux d’infection (11,4%) Intervention Résultat (exemple) Méropénem Imipénem/ cilastatine Comparaison % de réduction du taux d’infection (13,6%) R Prophylaxie chez 176 patients Décrivez cette diapositive dans le contexte des essais contrôlés randomisés et des études de cas. Dans cette étude, on a comparé l’efficacité des médicaments pour la prophylaxie. Le principal résultat était une réduction en pourcentage du taux d’infection. L’étude n’a montré aucune différence statistiquement significative. Le méropénem est jugé aussi efficace que l’imipénem pour la prophylaxie des infections du pancréas. Manes et al. (2003); Pancreas

Imipénem/cilastatine Exemple d’essai contrôlé randomisé (3) Méropénem contre imipénem/cilastatine (suite) Eradication des bactéries (86%) Taux d’efficacité (90%) Méropénem Imipénem/cilastatine Taux d’efficacité (87%) R Traitement chez 182 patients avec infections respiratoires basses, infections urinaires et autres infections Dans cette étude réalisée sur des patients chinois, les taux d’éradication des bactéries sont similaires et les taux d’efficacité sont presque similaires : aucune différence statistiquement significative. Le méropénem est aussi efficace que l’imipénem pour le traitement des infections bactériennes chez les partients atteints d’infections respiratoires basses, d’infections utinaires et d’autres infections. Demandez ensuite aux participants ce qu’ils feraient avec une telle information. Demandez-leur s’ils croiraient en général un article de revue. Cela signifie-t-il que le CPT accepterait le coût plus élevé du méropénem? Si le méropénem a la même efficacité que l’imipénem, pourquoi est-il utilisé de façon excessive? Devrait-il y avoir une restriction? Parlez de la nécessité d’interpréter les essais cliniques et d’être au courant des problèmes couramment associés à ce type d’essais. Comparaison Fang et al. (2002); Chinese Medical Journal

Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les médicaments (3) La méthodologie d’étude était-elle appropriée à l’objet de la recherche ? Examinez si la méthodologie d’étude utilisée est la meilleure compte tenu de l’objet de la recherche, par exemple : Test d’efficacité : essai contrôlé randomisé Nouveau test de diagnostic : essai contrôlé randomisé plus étude de cohorte Dépistage : étude de cohorte transversale Pronostic : (issue d’une maladie) : étude de cohorte longitudinale Causalité : toxicité, réactions indésirables, événements indésirables : étude cas-témoins ou étude de cohorte

Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les médicaments (4) La méthodologie d’étude a-t-elle été correctement appliquée ? Quelle intervention spécifique a été envisagée et avec quoi a-t-elle été comparée ? Exemple : est-il raisonnable de comparer un nouveau produit contre l’hypertension avec une demi-dose d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou avec des médicaments qui ne sont plus utilisés en raison d’effets secondaires (p. ex. réserpine)? Quel résultat de cette intervention l’étude a-t-elle mesuré, et comment ? Est-ce un résultat important sur le plan clinique ?

Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les médicaments (5) Qui étaient les sujets étudiés ? Comment les sujets ont-ils été recrutés dans l’étude ? Quelles personnes étaient incluses dans l’étude ? Représentatives de la population chez laquelle le médicament sera utilisé ? Quelles personnes étaient exclues de l’étude ? Ce facteur est susceptible de fausser les conclusions quant aux effets d’une intervention Quel était le cadre de l’étude et sa relation avec l’environnement local ?

Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les médicaments (6) L’étude a-t-elle été bien conduite ? Les biais systématiques ont- ils été évités ou réduits au minimum ? Partie très importante de l’évaluation critique Eléments importants pour déterminer si une étude a été bien conduite – quelques définitions : Biais : ce qui fait dévier les résultats par rapport à la valeur réelle, ou processus conduisant à cette déviation. Randomisation : processus par lequel les patients sont répartis dans les groupes de traitement selon le hasard. Simple aveugle : la personne qui mesure les résultats d’une intervention ne sait pas quel traitement les patients ont reçu.

Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les médicaments (7) Définitions importantes (suite) Double aveugle : ni l’observateur ni le patient ne savent quel traitement a été donné. Affectation : processus par lequel les patients sont répartis dans les groupes de traitement. Population selon l’intention de traiter : nombre total de patients désignés pour recevoir un traitement particulier, indépendamment du fait qu’ils l’aient reçu ou non. Facteur/variable de confusion : variable qui peut provoquer ou empêcher le résultat recherché, n’est pas une variable intermédiaire, et est associée au facteur étudié.

Population cible (à l’entrée dans l’essai) Affectation Biais de sélection (différences systématiques entre les groupes de comparaison dues à une randomisation incomplète) Groupe d’intervention Groupe témoin Biais d’exécution (différences systématiques dans les soins fournis, à l’exception de l’intervention à évaluer) Exposé à l’intervention Non exposé à l’intervention Biais d’exclusion (différences systématiques au niveau des abandons en cours d’essai) Suivi Biais de détection (différences systématiques au niveau de l’évaluation des résultats Résultats

Qualité des essais contrôlés randomisés : que faut-il rechercher ? (1) Principales caractéristiques qui permettent de déterminer la fiabilité d’un essai contrôlé randomisé Méthode utilisée pour randomiser les patients Masquage de l’affectation (double aveugle) Tous les patients sont-ils suivis et inclus dans l’analyse ?

Qualité des essais contrôlés randomisés : que faut-il rechercher ? (2) Randomisation et masquage de l’affectation L’affectation des patients selon le hasard élimine le risque que l’investigateur, consciemment ou non, sélectionne pour le traitement expérimental des patients qui seront plus ou moins susceptibles d’y répondre. Si l’article que vous examinez ne dit pas comment les patients ont été randomisés et comment le processus d’affectation a été masqué, il est probable que ses résultats seront peu fiables.

Qualité des essais contrôlés randomisés : que faut-il rechercher ? (3) Essais en double aveugle contre essais ouverts Trois personnes qui peuvent influencer l’essai : Le patient Le médecin La personne qui mesure l’issue du traitement Dans l’idéal, le patient, le médecin et l’observateur devraient ignorer la répartition dans les groupes de traitement. En résumé, les essais contrôlés en double aveugle avec une issue objective jugée par une commission indépendante constituent la règle d’or.

Qualité des essais contrôlés randomisés : que faut-il rechercher ? (4) Inclusion de tous les patients dans l’analyse statistique Un essai risquera moins d’être biaisé si tous les patients recrutés dans l’étude et affectés à un groupe de traitement sont pris en compte. Les essais qui portent sur de nouvelles interventions et qui ne rapportent pas les résultats pour la totalité des patients et ne mentionnent pas d’analyse selon l’intention de traiter (inclusion de tous les patients recrutés même s’ils n’ont pas reçu de traitement) doivent être considérés avec davantage de prudence que ceux qui le font.

Essais non randomisés : que faut-il rechercher ? Essais non randomisés : la principale différence avec les essais contrôlés randomisés est que le risque de biais de sélection est plus grand. Il est nécessaire de se faire une idée de l’importance du biais de sélection dans l’étude. Si le biais de sélection est important, l’étude doit être considérée comme douteuse. Aucun ajustement statistique si poussé soit-il ne peut compenser le biais fondamental introduit dans l’étude par l’absence de randomisation.

Comprendre les chiffres (1) Quels résultats les auteurs s’attendaient-ils à trouver ? Un essai doit être d’ampleur et de durée suffisantes pour avoir de fortes chances de détecter un effet du traitement. Qu’est-ce que les auteurs ont décidé de considérer comme une différence importante avant de réaliser l’essai et quel est le nombre de patients qu’ils ont calculé comme étant nécessaire ? Comment les résultats sont-ils décrits ? La façon la plus simple de décrire les résultats d’un essai est de les exprimer sous forme de proportion, c’est-à-dire le nombre de patients du groupe traité qui ont présenté l’issue recherchée par rapport au nombre total de patients dans le groupe.

Comprendre les chiffres (2) Les principaux concepts que le CPT doit utiliser : Des types de données différents exigent des tests statistiques différents Il est nécessaire de comparer l’effet du traitement dans un groupe par rapport à l’effet observé dans l’autre groupe. Il est fondamental de comparer la valeur absolue des résultats d’un groupe avec celle des résultats de l’autre groupe. La différence d’effet entre les traitements (si elle existe) peut être décrite comme une estimation de la taille de l’effet : L’intervalle de confiance exprime l’intervalle dans lequel se situent les résultats plausibles La valeur de p exprime la probabilité que la différence soit réelle et non due au hasard.

Comprendre les chiffres (3) Valeurs de p et intervalles de confiance (IC) Une valeur de p <0,05 indique : Une probabilité de 5% (1 sur 20) d’observer un résultat qui n’existe pas réellement dans la population Une probabilité de 95% que tout résultat observé soit un résultat qui existe réellement dans la population (par exemple une différence d’issue du traitement avec des médicaments différents) Un intervalle de confiance à 95% indique que la moyenne (le résultat de l’étude) se situe 95 fois sur 100 dans cet intervalle Probabilité de 5% que le résultat réel se situe en dehors de l’intervalle Plus la taille de l’échantillon est grande, plus l’IC est étroit et plus nous pouvons être assurés que les résultats sont fiables

Comprendre les chiffres ou comment lire les résultats la comparaison des effets du traitement entre les deux groupes le taux d’événements Le rapport de taux ou rapport de risque  Le réduction du risque en valeur absolue ou différence de risque Le nombre de patients devant être traités Le réduction du risque en valeur relative l’odds ratio

Comprendre les chiffres (5) Taux d’événements (sur une durée spécifiée) Risque relatif (RR) ( = rapport de risque) Différence de risque en valeur absolue = Nb de patients chez qui survient un événement Nb total de patients Taux d’événements dans le groupe traité Taux d’événements dans le groupe témoin* Taux d’événements dans le groupe traité – taux d’événements dans le groupe témoin* = = * ou le groupe recevant le médicament servant de base de comparaison

Comprendre les chiffres (6) 1_______________ Différence de risque en valeur absolue = 1 – risque relatif Nb de patients chez qui survient un événement Nb de patients chez qui il ne survient pas Nombre de patients devant être traités (Nb de patients devant être traités pendant la durée de l’étude avant qu’un effet soit obtenu) Réduction du risque en valeur relative (RRR) (ce n’est pas une valeur statistique utile en pratique) Odds ratio (OR) = =

Revues systématiques (1) Vue d’ensemble d’études individuelles qui contient une description claire des objectifs, des matériels et des méthodes, et a été conduite selon une méthodologie clairement expliquée et reproductible L’utilisation de méthodes clairement définies limite les biais lors de l’identification et du rejet des études Doivent être distinguées des mises au point, qui cherchent à démontrer un point particulier Les conclusions sont en général plus fiables et plus exactes du fait des méthodes utilisées Une somme importante d’informations peut être assimilée rapidement par le CPT La Cochrane Collaboration réalise de nombreuses revues systématiques; les résumés sont accessibles gratuitement sous www.cochrane.org

Revues systématiques (2) Les résultats de différentes études peuvent être comparés de façon rigoureuse pour établir s’ils sont concordants et si les observations sont généralisables. Les causes d’hétérogénéité (discordance des résultats d’une étude à l’autre) peuvent être identifiées et de nouvelles hypothèses produites pour des sous-groupes particuliers. Le cas échéant, les résultats des études individuelles peuvent être statistiquement combinés au moyen d’une méta-analyse pour donner une estimation récapitulative unique de l’effet d’une intervention.

Revues systématiques (3) Pour comprendre et interpréter correctement une revue systématique, il faut examiner : Comment les essais inclus dans la revue systématique ont été identifiés, et la possibilité de biais de publication : stratégies de recherche documentaire et critères d’inclusion L’utilisation de méta-analyses L’utilisation d’analyses de sensibilité lors de l’interprétation des résultats L’analyse est refaite avec différentes valeurs des variables clés et on observe l’impact de ces changements sur les résultats Teste la robustesse des hypothèses formulées lors de l’analyse L’interprétation des résultats discordants (hétérogénéité)

Méta-analyses Concernent les techniques statistiques utilisées pour combiner les résultats des essais cliniques en une seule estimation de l’effet du médicament On peut concevoir cette valeur comme un effet moyen pondéré Utilisées pour calculer une estimation groupée ou récapitulative de toutes les mesures (RR, ARD, NNT, OR) Présentées sous forme de diagramme “Forest plot”

Méta-analyses : Forest Plot Source: Dale, K.M. et al. 2006. Journal of the American Medical Association 295:74–80

Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : objectifs Comparaisons de médicaments Le médicament est testé par rapport à un placebo, et non par rapport au médicament type de sa catégorie Le médicament est testé par rapport à un médicament peu efficace Informations insuffisantes sur l’issue de la maladie et les effets du médicament étudié L’étude peut utiliser des critères sans intérêt clinique

Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : méthodes (1) Echantillon de patients Les patients étudiés ne sont pas représentatifs de la population qui prendra le médicament. Le nombre de participants est trop faible. Randomisation Les patients ne sont pas répartis correctement entre le groupe de traitement et le groupe témoin ou le groupe traité par le médicament servant de base de comparaison. Abandons Les patients ayant ressenti davantage d’effets secondaires ou une plus faible efficacité sont les plus susceptibles d’abandonner l’étude avant la fin.

Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : méthodes (2) Les facteurs de confusion n’ont pas été contrôlés de façon rigoureuse et les résultats de l’étude peuvent être dus à ces facteurs Biais introduits par l’investigateur Peuvent avoir un effet extrêmement important mais sont difficiles à évaluer Masquage de l’affectation Le masquage de l’affectation n’est pas fait correctement La signification statistique d’un essai est valide, mais sa signification clinique est faible

Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : méthodes (3) Posologies L’efficacité et l’innocuité sont basées sur une seule posologie et ne permettent pas de savoir ce qui se passe avec d’autres doses. Les études utilisent des doses fixes pour comparer des médicaments différents. Résultats Les résultats retenus pour l’analyse ne sont pas optimaux ou ont été choisis après l’achèvement de l’étude. Les mesures de résultats ne sont pas toutes rapportées. Les mesures de résultats peuvent être discordantes (certaines montrent une amélioration et les autres pas).

Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : résultats et conclusions L’étude n’a pas été soumise à un comité de lecture Journal éphémère Comptes rendus de colloques L’étude est financée par un laboratoire pharmaceutique Les données sont présentées et analysées de façon trompeuse Les données publiées peuvent être représentées de diverses manières, ou sorties de leur contexte. Les conclusions sont en désaccord avec les résultats

Problèmes rencontrés dans les revues systématiques La méta-analyse ne répond pas à la question clinique posée. Le processus de recherche documentaire et les critères d’inclusion des articles ne sont pas définis ou sont incomplets. Les études négatives ne sont pas incluses, ce qui fait que l’analyse donne des résultats nettement positifs L’évaluation des études individuelles n’est pas décrite Dans la méta-analyse, comment les données ont-elles été combinées sur le plan statistique, et une analyse de sensibilité a-t-elle été réalisée ? Comment les résultats discordants (hétérogénéité) ont-ils été interprétés ?

Activités Activité 1 : Comparaison entre antimicrobiens pour le traitement de la pneumonie Activité 2 : Interprétation des données : l’étude d’Helsinki sur les maladies cardiaques Activité 3 : Evaluation critique d’un article Activité 4 : Interprétation des données : un essai de médicaments comparant l’artésunate et la méfloquine pour le traitement du paludisme

Résumé L’évaluation critique de la littérature clinique est importante mais elle est difficile et prend beaucoup de temps Les meilleures sources d’information sont les revues systématiques, mais il peut être nécessaire d’examiner les travaux primaires Il faut étudier soigneusement la méthodologie car de nombreuses études sont sujettes à des biais L’utilisation de techniques d’évaluation de la littérature clinique améliorera l’aptitude du CPT à examiner, évaluer et sélectionner les meilleurs médicaments pour la liste du formulaire