LES DIRECTIVES EUROPEENNES appliquées au capteur de glucose CGMS Chargées de mission: Annabelle KERJOANT Caroline SARRAQUIGNE

Plan Historique des directives Présentation des directives Quelques notions… Historique des directives Présentation des directives Application des directives européennes : L’obtention du marquage CE Etude de cas: le capteur de glucose CGMS Conclusion

Quelques notions… Qu’est ce qu’une directive? « Décision de droit communautaire visant à favoriser l'harmonisation des législations nationales des États membres de l'Union Européenne. » Objectif à atteindre, grâce à des lois, décrets ou principes généraux.

Objectif d’une directive européenne Quelques notions… Objectif d’une directive européenne Harmoniser les conditions de: mise sur le marché mise en service des dispositifs au niveau des Etats membres de l’Union Européenne.

Quelques notions… Objectif d’une directive européenne Cinq principes à respecter : Limitation de l'harmonisation des législations nationales aux exigences essentielles de sécurité des produits mis sur le marché ou mis en service. Mise sur le marché des seuls produits répondant aux exigences essentielles de sécurité, qui pourrons bénéficier de la libre circulation dans la Communauté Européenne. - Elaboration, par les organismes européens de normalisation, de spécifications techniques, dont les professionnels ont besoin pour fabriquer des produits conformes aux exigences fixées par les directives.

Quelques notions… Objectif d’une directive européenne Ces spécifications techniques restent des normes volontaires, dépourvues de caractère obligatoire, puisque le fabricant est libre quant au choix des moyens techniques garantissant la conformité du produit aux exigences essentielles. Les administrations doivent reconnaître aux produits fabriqués conformément aux normes européennes une présomption de conformité aux exigences essentielles (normes harmonisées) établies par la directive. L’apposition du marquage CE Libre circulation de produits industriels

Historique des directives européennes Décembre 1985 : « Acte Unique » Une directive européenne pour les produits pharmaceutiques Aucune pour les dispositifs médicaux: trop d’entraves techniques entre les différents pays. Mise en place d’une réglementation communautaire harmonisée, spécifique aux dispositifs médicaux

Historique des directives européennes Directive 90/385/CEE du Conseil du 20 juin 1990, relative aux dispositifs médicaux implantables actifs : obligatoire depuis le 1er janvier 1995. Directive 93/42/CE relative aux dispositifs médicaux (hors dispositifs médicaux implantables actifs) : obligatoire depuis le 14 juin 1998. Directive 98/79/CE relative aux dispositifs de diagnostic in vitro : applicable en décembre 2003.

Historique des directives européennes Fixer les exigences essentielles en matière de sécurité Définir des modes d’évaluation de la conformité Obtention du marquage CE pour le dispositif La protection de la sécurité et de la santé des malades et des utilisateurs, mais aussi la libre circulation des dispositifs médicaux, sont ainsi assurés par l’UE.

Présentation des directives La directive 90/385/CEE Applicable aux dispositifs médicaux dits implantables actifs. « Dispositif médical dépendant pour son fonctionnement d'une source d'énergie électrique ou de toute autre source d'énergie que celle générée directement par le corps humain ou la pesanteur, qui est conçu pour être implanté en totalité ou en partie, par une intervention chirurgicale ou médicale, dans le corps humain ou, par une intervention médicale, dans un orifice naturel et qui est destiné à rester après l'intervention ». Applicable également aux: - parties implantées non actives - accessoires non implantables, actifs ou non, nécessaires au fonctionnement du dispositif actif.

Présentation des directives La directive 93/42/CE Applicable aux dispositifs médicaux et à leurs accessoires. Non applicable aux: dispositifs destinés au diagnostic in vitro dispositifs implantables actifs médicaments produits cosmétiques organes et tissus d’origine humaine.

Présentation des directives La directive 93/42/CE Dispositif médical « Tout instrument, appareil, équipement, matière ou autre article, utilisé seul ou en association, y compris le logiciel nécessaire pour le bon fonctionnement de celui-ci, destiné par le fabricant à être utilisé chez l'homme à des fins : - De diagnostic, de prévention, de contrôle, de traitement ou d'atténuation d'une maladie. - De diagnostic, de contrôle, de traitement, d'atténuation ou de compensation d'une blessure ou d'un handicap. - D'étude ou de remplacement ou modification de l'anatomie ou d'un processus physiologique. - De maîtrise de conception. Et dont l'action principale voulue dans ou sur le corps humain n'est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme, mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens. »

Présentation des directives La directive 93/42/CE Accessoire « Tout article qui est destiné principalement par son fabricant à être utilisé avec un dispositif médical afin de permettre l'utilisation de ce dispositif, conformément aux intentions de son fabricant. » Quelques dispositifs : - Dispositifs utilisés en dentisterie Dispositifs optiques et ophtalmiques Implants chirurgicaux Equipements de secours, les équipements respiratoires et d’anesthésie Dispositifs non actifs Aides techniques pour personnes handicapées...

Présentation des directives La directive 93/42/CE La directive proprement dite: 23 articles et 12 annexes La conformité aux exigences essentielles La classification des produits déterminés par rapport au risque encouru par le patient La référence à un système qualité Le maintien des dossiers techniques à la disposition des autorités compétentes Les investigations cliniques La mise en place d’un système de vigilance. Extension du champ d’action de la directive Directive 2000/70/CE, notifiant l’incorporation au niveau des dispositifs médicaux des dérivés stables du sang ou du plasma humain Directive 2003/32/CE, définissant des spécifications pour les exigences essentielles des dispositifs médicaux fabriqués à partir de tissus d’origine animale.

Présentation des directives La directive 93/42/CE Classification des dispositifs Organisation des dispositifs médicaux suivant des critères précis, définis dans l’annexe IX : Durée d'utilisation : temporaire, court ou long terme Caractère invasif ou non du dispositif, et le type d’invasion Type chirurgical ou non du dispositif Caractère actif ou non du dispositif Possibilité ou non de réutilisation Visée thérapeutique ou diagnostique Dépendance ou non de la source d'énergie Partie vitale ou non du corps concernée par le dispositif (systèmes circulatoire et nerveux centraux).

Présentation des directives La directive 93/42/CE Répartition des dispositifs selon le degré de risque qu’ils présentent : Classe I : risque potentiel faible Classe II a : risque potentiel modéré : dispositifs de classe I stériles et/ou avec fonction de mesurage, dispositifs invasifs à court terme,… Classe II b : risque potentiel élevé (ex. dispositifs médicaux à long terme) Classe III : risque potentiel critique : dispositifs médicaux implantables actifs, c’est-à-dire en contact avec le cœur, le système nerveux central ou le système nerveux circulatoire.

Présentation des directives La directive 93/42/CE Détermination de la classe d’un dispositif à partir de règles, réparties en cinq groupes : Règles 1 à 4 : dispositifs non invasifs. Règle 5 : dispositifs invasifs par un orifice du corps. Règles 6 à 8 : dispositifs invasifs par voie chirurgicale. Règles 9 à 12 : règles additionnelles sur les dispositifs actifs. Règles 13 à 18 : règles spéciales visant les catégories particulières de dispositifs. Quelle que soit la classe du dispositif, celui-ci doit satisfaire certaines exigences pour pouvoir être mis sur le marché: ce sont les exigences essentielles.

Présentation des directives La directive 93/42/CE Exigences essentielles Garantir la sécurité et la santé des patients, des utilisateurs, et de tiers. Définies dans l'annexe I de la directive: - Les conditions d'utilisation clinique et de sécurité pour le patient et les utilisateurs - L'évaluation et l’acceptabilité des risques - L’évaluation des performances - La fonctionnalité de dispositif - La pérennité du dispositif - Les conditions de protection durant le stockage et/ou le transport. Mise sur le marché et en service des dispositifs médicaux conformes à ces exigences.

Présentation des directives La directive 98/79/CE Applicable aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro. « Tout dispositif qui consiste en un réactif, produit réactif, ensemble, instrument, appareil ou système utilisé seul ou en combinaison, destiné par le fabricant à être utilisé in vitro dans l'examen des échantillons provenant du corps humain dans le but de fournir une information concernant des états physiologiques ou des états de santé ou de maladie ou d'anomalie congénitale. » Modifie les dispositions prises pour la mise sur le marché et la mise en service des dispositifs médicaux. Classification en trois classes, avec pour chacune, des modalités précises d’évaluation de la conformité : liste A, liste B, et dispositifs d’évaluation des performances .

Application des directives européennes, l’obtention du marquage CE GMED Groupement pour l’évaluation des DM Organisme notifié en France : Habilité par le gouvernement Vérification des procédures Vérification de la conformité aux exigences essentielles - Créé en mai 1994 - modifié en janvier 1998 Groupement d’intérêt économique (GIE) = Laboratoire de contrôle des installations électriques (LCIE) + Laboratoire national d’Essais (LNE)

L’organisme certifié en France : Le GMED Le LCIE - filiale de bureau Veritas (3/01) - Evaluation + certification de la conformité des produits aux marques nationales, européennes et internationales Raccourcissement du délai de mise sur le marché Aide à répondre aux exigences des directives européennes - Spécialisés dans le domaine de la sécurité des produits électriques et électroniques Le LNE – Intervention sur toute famille de produits de prévention (préservatifs) d’hygiène (dentaire) D’autodiagnostic (éthylotest) Assure la vérification métrologique d’instrumentation - (cabines UV)

Rôle du GMED : Réalise des essais de mise au point L’organisme certifié en France : Le GMED Rôle du GMED : Réalise des essais de mise au point Certifie le système qualité de l'entreprise Bon appui pour l'obtention d'une homologation étrangère (Accords de Reconnaissance Mutuelle)- FDA (États-Unis) - JQA (Japon) Mais aussi : certification de produits : marque NF, déclare la conformité aux réglementations françaises, européennes et internationales des emballages de transport, de collecte et de stockage des déchets d'activités de soins. - Accompagnement dans la démarche d’obtention d'un agrément TIPS. procédures d’expertises de rupture dans un cadre contentieux (LNE) dispense de formations et validation sur site des équipements et installations

Le Comité de Certification : L’organisme certifié en France : Le GMED Assisté de deux comités : Le Comité de Certification : Conseil et recommandations en matière de politique de certification…(règles, modalités d’application de ces règles…) Le Comité Scientifique et Médical : Qualification et désignation des experts médicaux Définition des méthodes d’évaluation des données cliniques

Pour les appareils médicaux Contribue à la délivrance du marquage CE L’organisme certifié en France : Le GMED Pour les appareils médicaux  Contribue à la délivrance du marquage CE Appose la norme NF, marque de qualité Réalise des essais de conformité : ❀ à des normes ou réglementations françaises, étrangères ou internationales ❀ ou sur la base du cahier des charges mis au point en collaboration avec l’entreprise Certifie les systèmes qualité pour les fabricants

Application des directives européennes : L’obtention du marquage CE L’accès au marché européen : Quelle stratégie ? Objectif du marquage CE : - Garantir un minimum de sécurité & - Faciliter la libre circulation des marchandises au sein de la communauté européenne CE. Comment ? En déterminant la classe à laquelle appartient le dispositif médical Pourquoi ? Pour connaître les procédures de certification à appliquer. Elaboration d’une stratégie choix des procédures contenues dans les annexes

Examen CE de type (directives 90/385/CEE modifiée et 93/42/CEE) L’accès au marché européen : importance stratégique de la démarche vers le marquage CE Annexe II  Déclaration CE de conformité « système complet d’assurance de la qualité », avec ou sans « examen de la conception du produit » (directives 90/385/CEE modifiée et 93/42/CEE), Annexe III Examen CE de type (directives 90/385/CEE modifiée et 93/42/CEE) Annexe IV Vérification CE (directives 90/385/CEE et 93/42/CEE) Annexe V Déclaration CE de conformité « assurance de la qualité de la production » (directives 90/385/CEE et 93/42/CEE) Annexe VI Déclaration CE de conformité « assurance de la qualité des produits » (directive 93/42/CEE) Annexe VII Déclaration CE de conformité (directive 93/42/CEE)

Déclaration CE de conformité Annexe VII L’accès au marché européen : importance stratégique de la démarche vers le marquage Correspondance entre la classe et les modules de preuve définis dans les annexes Classe I Déclaration CE de conformité Annexe VII A.Q. de la production pour la stérilité ou fonction de mesurage Annexe V Marquage CE

Système complet d’A.Q. sans examen CE de la conception du produit L’accès au marché européen : importance stratégique de la démarche vers le marquage Classe II a Choix du fabricant Système complet d’A.Q. sans examen CE de la conception du produit Annexe II hors section4 Déclaration CE de conformité Annexe VII Choix du fabricant Vérification CE Annexe IV A.Q. de la production Annexe V A.Q. des produits Annexe VI Marquage CE

Système complet d’A.Q. sans examen CE de la conception du produit L’accès au marché européen : importance stratégique de la démarche vers le marquage Classe II b Choix du fabricant Marquage CE Examen CE de type Annexe III Système complet d’A.Q. sans examen CE de la conception du produit Annexe II hors section4 Vérification CE Annexe IV A.Q. de la production Annexe V A.Q. des produits Annexe VI Approbation, surveillance par un ON du système AQ du produit – contrôle finaux

Système complet d’A.Q avec examen CE de la conception du produit L’accès au marché européen : importance stratégique de la démarche vers le marquage Classe III et DMIA Choix du fabricant Vérifier qu’un exemplaire représentatif de la production envisagée respecte les exigences de la directive. Système complet d’A.Q avec examen CE de la conception du produit Annexe II Examen CE de type * Annexe III Choix du fabricant Contrôle + essai de chaque produit ou statistiques Par Organisme Notifié Vérification CE Annexe IV Approbation, surveillance par un ON du système AQ de la production A.Q. de la production Annexe V Marquage CE

Recours obligatoire à un organisme notifié SAUF : classe I L’accès au marché européen : importance stratégique de la démarche vers le marquage Recours obligatoire à un organisme notifié SAUF : classe I - Délivre les attestations nécessaires au marquage CE - Réalise les examens CE de la conception et les examens CE de type. - Effectue les essais de conformité aux normes européennes harmonisées et autres, et les audits du système qualité selon les annexes des directives - Evalue les données cliniques en relation avec des experts issus du monde hospitalier. Obtention du marquage CE – Mise en libre circulation du produit – Preuve de sa conformité = signe de garantie auprès des clients.

Etude de cas : Le capteur de glucose CGMS Le problème du diabète Dysfonctionnement moléculaire de l’organisme, du à la molécule de glucose . Métabolisme du glucose: régulé par l’insuline, produite par la glande pancréatique. Ralentissement des fonctions musculaires et nerveuses : manifestation de léthargie et d’irritabilité.

Etude de cas: Le problème du diabète Deux types de diabètes : Type 1 : maladie auto immune, probablement due à une infection virale, se manifestant à la puberté Type 2 (90 à 95 % des cas): phénomène d’« insuline résistance »  Au début de la maladie: production normale d’insuline Avec le temps: nécessité de produire davantage d’insuline afin de stabiliser le taux de glucose dans le sang Dépendance à l’insuline

Etude de cas: Le problème du diabète Problème de « santé publique » Contrôle de la glycémie Actuellement: décisions thérapeutiques prises sur l’analyse des glycémies capillaires obtenues dans le cadre de l’auto surveillance.

Etude de cas : Le capteur CGMS System Gold Le CGMS System Gold (Continuous Glucose Monitoring System) Diagnostic : Diabètes instables Hypoglycémies sévères - Evaluations de traitement (patients mis sous pompe) - Recherche de phénomènes de l’aube Acidocétoses Evènements non expliqués - Motivation et éducation du patient. Outil d’exploration fonctionnelle réservé aux médecins - Mesure de la concentration du glucose dans le liquide interstitiel. Visée : - Aide au contrôle de l’équilibre glycémique - Utilisation ponctuelle en complément du contrôle glycémique habituel

Description du capteur : Etude de cas : le capteur CGMS System Gold Description du capteur : Enrobage dans membrane en polyuréthane biocompatible semi-perméable. - petite électrode souple et stérile - couche de glucose oxydase - Branchement à un connecteur fixé à la surface de la peau Emballage individuel - pochette scellée + indicateurs de température et de stérilisation - Durée d’utilisation en continu jusqu’à 72 h - Inséré sous la peau par guidage.

catalyse glucose/oxygène en acide gluconique et peroxyde d’hydrogène : Etude de cas : le capteur CGMS System Gold Principe de fonctionnement - Technique électrochimique enzymatique + détection ampérométrique du signal - Electrode – platine - recouverte de glucose oxydase d’origine bovine catalyse glucose/oxygène en acide gluconique et peroxyde d’hydrogène : Glucose + O2 Acide gluconique + H2 O2 H2 O2 2H + O2 + 2 e- 0,6 V - Transfert des données sur ordinateur - Interprétation à l’aide du logiciel.

Etude de cas : le capteur CGMS System Gold Conclusion - Techniques d’enregistrement continu du taux de glucose : progrès thérapeutique important - Enjeu : améliorer la durée d’utilisation du capteur en continu

Etude de cas : Application de la directive au capteur Exigences essentielles Exigences relatives aux propriétés chimiques physiques et biologiques - Article 7 - Matériaux utilisés, non toxiques et biocompatibles – § 7.1. Electrode en platine, incorporée dans une membrane biocompatible, baignée dans le liquide interstitiel. Conditionnement sous environnement stérile de l’ensemble aiguille – capteur . Ensemble destiné à un usage unique afin d’éviter les risques d’infection lors du transport et de l’utilisation. Capteur inséré dans l’abdomen à l’aide d’un système d’insertion comprenant l’aiguille, pour une durée de 72h renouvelable - § 7.2.

Etude de cas : Application de la directive au capteur Infection et contamination microbienne - Article 8 - Absence de risques présentés par les substances d’origine animale. Dépôt à la surface de l’électrode de la glucose oxydase, d’origine bovine. Prélèvements de glucose oxydase effectués sur des bovins soumis à une traçabilité stricte et rigoureuse, provenant des Etats-Unis. Problème d’une potentielle transmission de la maladie de Kreutzfeld Jacob: constitution d’un solide dossier de virologie en matière de gestion des risques. § 8.2. Emballage du capteur à usage unique. §8.3

Etude de cas : Application de la directive au capteur Propriétés relatives à la fabrication et à l’environnement -Article 9 - Le boîtier d’amplification et d’affichage des données: ne pas provoquer de parasites répondre aux exigences en matière de compatibilité électromagnétique. Mesures d’isolation contre les risques électriques de l’alimentation électrique interne. Dispositifs ayant une fonction de mesurage – Article 10 – Mesures effectuées entre 40 et 400 mg/dl.

Etude de cas : Application de la directive au capteur Exigences pour les DM raccordés à une source d’énergie ou équipés d’une telle source – Article 12 – Mesures reproductibles avec fiabilité et répétabilité. Informations fournies par le fabricant – Article 13 - Nom et l’adresse du fabricant, Désignation du dispositif, Destination du dispositif, Caractéristiques pertinentes pour son utilisation, Indication que le dispositif implantable est en état stérile, Indication de la date limite d’implantation du dispositif en toute sécurité, Conditions de transport et de stockage du dispositif.

Etude de cas : Application de la directive au capteur Mode d’attestation de la conformité Définition de la classe du capteur de glucose CGMS Durée d’utilisation à court terme, 72 h Caractère invasif du dispositif par voie sous-cutanée Caractère partiellement implantable dans le corps humain Caractère actif du dispositif, alimenté par une batterie Visée diagnostique. L’utilisation de la glucose oxydase, enzyme d’origine bovine, nous amène à classer le CGMS comme dispositif de classe III – règle 17 annexe IX.

Etude de cas : Application de la directive au capteur Procédures d’évaluation de la conformité au marquage CE spécifiques pour les dispositifs de classe III Se référer aux modes de preuves définis précédemment. Mise sur le marché en 2000.

Etude de cas : Conclusion Utilisé dans divers hôpitaux En perpétuelle validation d’essais cliniques Recherche des effets indésirables engendrés par l’utilisation du CGMS Amélioration en vue d’adapter le traitement de chaque patient

Pour conclure … - Enjeux économiques et sociaux importants - Pour le fabricant: distinction de qualité - A quoi est destiné le dispositif? - Démarche lourde (en temps et financièrement), mais facilitée si bien analysée et préparée - Garantie de sécurité pour le client