Les Essais Thérapeutiques à l’Hôpital de Jour Pierre-Jean Ousset Centre Mémoire – CMRR Toulouse Centre de Recherche du Gérontopôle 31ème Congrès National des Hôpitaux de Jour Gériatriques LYON - 26 et 27 Mai 2011

Les Essais Thérapeutiques à l’Hôpital de Jour Contexte : La recherche en France Cadre général des essais thérapeutiques L’Hôpital de Jour, lieu de la recherche Perspectives Conclusion

Les Essais Thérapeutiques à l’Hôpital de Jour Contexte : La recherche en France Cadre général des essais thérapeutiques L’Hôpital de Jour, lieu de la recherche Perspectives Conclusion

Essais de phase I, II et III en cours dans la maladie d’Alzheimer Contexte (1) Essais de phase I, II et III en cours dans la maladie d’Alzheimer 136 essais 23/05/2011 Source :

Contexte (2) Diminution importante de la part de la France dans la recherche thérapeutique : Diminution du nombre de patients inclus Diminution du nombre de molécules mises à disposition Diminution globale des avancées thérapeutiques

Contexte (3) Source : Enquête LEEM 2010

Contexte (4) Source : Enquête LEEM 2010

Contexte (5) Source : Enquête LEEM 2010

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Organizations / Authorities European Union: Committee for Human Medicinal Products (CHMP) Provides guidelines / directives for drug research involved in drug registration in EU member states Since 1993: European Medicines Evaluation Agency (EMEA), London Centralised expertise for market authorization of drugs in the EU Organisation of inspection on compliance (under development) Specific agencies for each country: AFSSAPS in France Expertise for national procedures Participation to centralized procedures 10

Réglementation Française Loi Huriet: loi 88-1138 et ses modifications lois du 4 mars 2002, du 9 Août 2004 relative à la politique de santé publique, du 6 août 2004 relative à la bioéthique = protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale Directives Européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001 concernant la conduite des essais cliniques de médicaments à usage humain Code de santé publique: décret N°2006-477 du 26 avril 2006

Les Différentes Phases Études sur l’Animal : Sécurité (1) Toxicité aiguë : détermination des doses toxiques Toxicité en administration réitérée : posologie tolérée chez l’animal, sans effet indésirable, en prescription au long cours Tératogenèse : effet sur la production, étude de la fertilité, de l’embryogenèse Études sur l’Animal : Sécurité (2) Mutagenèse : induction de mutations par le traitement Cancérologie : relevé systématique des tumeurs Toxicité totale : en fonction de l’emploi du médicament, tolérance locale (cutanée, …) Études sur l’Animal : Efficacité Pharmaco-dynamique Détermination de l’effet principal du produit (effet thérapeutique) Pharmaco-cinétique Détermination des conditions d’absorption, de diffusion, d’élimination du produit et de son métabolisme 12

Les Différentes Phases Pharmacologie humaine 1° administration chez l’homme Volontaires sains ou patients Tolérance Profil pharmacodynamique/cinétique Petite population Phase I Exploration thérapeutique Petite population de malades Population sélectionnée Recherche de dose, efficacité et sécurité d’emploi Phase II Confirmation thérapeutique Efficacité: Indication médicale Rapport efficacité/sécurité d’emploi Associations médicamenteuses Traitements comparatifs Grande population de malade Études de Phase I (1) Première administration chez l’homme Détermination de la tolérance humaine Dose entraînant les premiers effets indésirables (dose Dose entraînant les premiers effets pharmacodynamiques souhaités Dose de départ choisie à partir des résultats obtenus sur l’animal, ajustée sur la surface corporelle Augmentation progressive de la dose maximale tolérée) Études de Phase I (2) Choix des patients : Toxicité prévue limitée : volontaires sains Toxicité prévue importante (cytotoxiques) : malades Nombre de patients Débute avec peu de patients (3), entrées séquentielles Entrée de nouveaux patients par pallier de dose En tout, autour de 30 Encadrement strict Recherche sans bénéfice individuel direct Nécessite une autorisation de lieu Études de Phase II Étude préliminaire Pour déterminer, sur un nombre de sujets restreint, si la drogue peut être considérée comme inactive et donc non retenue Étudie les propriétés pharmacodynamiques Étudie la pharmacocinétique Deuxième étape Essais thérapeutique pilote Détermine l’efficacité thérapeutique, la posologie Étudie les relations effets/concentrations circulantes Recherche de facteurs pouvant modifier la cinétique Recherche des effets indésirables à court terme Études de Phase III (1) Essais comparatif randomisé Pour confirmer les résultats relatif à l’efficacité et à la sécurité d’emploi Comparaison avec un groupe de référence (placebo ou médicament de référence) Évaluation du bilan efficacité/sécurité Études de Phase III (2) Étudie les effets indésirables les plus fréquents Étudie les caractéristiques propres au médicament (interactions médicamenteuses, effet de l’âge, …) Nombre important de malades, déterminé à l’avance pour pouvoir conclure avec un faible risque d’erreur Études de Phase IV Réalisées dans les conditions habituelles d’emploi, après mise sur le marché Étudie la pharmacovigilance Détermination de la posologie dans des cas particuliers Amélioration de la connaissance du produit Phase III Utilisation thérapeutique Médicament AMM Pharmacovigilance Toutes population Toutes classes d’âge Phase IV 13

Essais thérapeutiques Durée moyenne entre les phases de recherche et de développement de 10 à 15 ans, pour 20 ans de brevet Coût moyen de 600 à 700 millions de dollars Parmi 1000 molécules étudiées, une seule, en moyenne, sera retenue pour une application

Current Investigational Strategies Mangialasche et al. Lancet Neurol 2010 July; 9: 702–16

Complexité croissante des études Complexité des procédures : Administratives et réglementaires Multiplicité des intervenants Monitorage Demande accrue de technicité : Recours fréquent aux biomarqueurs

Protocole anticholinestérasique (1996) 8 visites sur 6 mois Echelles Cognitives: 6 MMS, 5 AdasCog Impression clinique globale 5 CIBIC+ Echelles diverses: 3 NPI, 3 DAD, 3 Carer Burden Scale

Équipe nécessaire 1 neurologue 1 neuropsychologue (1h par visite) 1 médecin indépendant 1 Infirmière

Protocole étiopathogénique 2010 21 visites sur 18 mois Evaluation cognitive : 9 Adas Cog, MMSE, CDR, NTB (4 heures) Impression clinique globale 9 CIBIC+ Autres échelles : 9 ADCS-ADL , 6 NPI, 6 RUD Lite, 6 EQ-5D

Équipe nécessaire 1 neurologue 1 voire 2 neuropsychologues 1 médecin indépendant 1 IRC 1 ARC (gestion administrative, RDV, Queries….) 1 TEC (remplissage des cahiers électroniques)

Autres contraintes Lourdeurs des procédures préliminaires Qualifications UBC Avant l’étude Au cours d’étude Lourdeurs de procédure en cours d’étude Dossier électronique Sous études LCR, IRM volumétrique, PET, imagerie amyloïde Sociétés de service

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Les lieux de la recherche Moyens mutualisés : CIC Moyens dédiés : L’Hôpital de Jour Equipes déjà en place Spécificité des intervenants Proximité des sources de recrutement Confort pour les patients (connaissance des équipes) Valorisation pour le service

Cadre réglementaire Pas de nécessité d’autorisation de lieu : Recherche chez les patients Phases II, III Autorisation nécessaire (DRASS) : Recherche chez le volontaires sains Phases I, première administration chez l’homme

La structure « Essais Thérapeutiques » Coordination : Investigateur Principal Chef de Projet ARC Coordinateur ± Conseil Scientifique Réglementaire et Financier : Gestionnaire Direction de Pôle Secrétariat Équipe Clinique : Investigateurs Neuropsychologues Infirmières de Recherche ARC Gestion des Unités Thérapeutiques: Pharmacien DRC

L’Investigateur Loi Huriet: «la ou les personnes physiques qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche», «lorsque le Promoteur d’une recherche confie sa réalisation à plusieurs investigateurs, il désigne parmi eux un investigateur Coordinateur» L’investigateur et son équipe nécessite une formation, une expérience des essais thérapeutiques, une connaissance des Bonnes Pratiques Cliniques (BPC/GCP).

Deux acteurs clefs de la recherche : L’infirmière de recherche : Actes techniques (prélèvements et techniquage) Evaluations (Autonomie, comportement…) Coordination d’essai (Study Nurse) Peut être l’infirmière de la structure clinique L’attaché de Recherche Clinique (ARC) : Coordination Recrutement Participation à l’évaluation Recueil des données (CRF) Rôle administratif Possibilité de polyvalence (ARC’s-Neuropsychologues…)

Aspects Financiers Actes intellectuels liés à la recherche : Honoraires (Convention Investigateur/Promoteur) Actes techniques : Surcoûts versés à l’institution (Convention Promoteur/DRC) Paiement à l’acte (biologie, imagerie, etc.) Paiement au forfait (consultation, séjour, hospitalisation) Aucune facturation à l’Assurance Maladie Sauf superposition argumentée du suivi clinique usuel à l’acte de recherche (ne dispense pas du paiement des surcoûts)

Sources de Recrutement 2008/2009 Patients Proposés N= 305 Patients Recrutés N= 97 Taux de Recrutement Global : 32% Centre Mémoire : 51,5 % Consultations : 26,8 % Hospitalisation : 0 CMP : 26,2 % Autres Modes : 0 L’Hôpital de Jour constitue le lieu privilégié du recrutement dans les essais

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Perspectives et discussion Hôpitaux de Jour Généralistes ou Centres de recherche spécialisés ? Réseaux d’investigation

Le Centre de Recherche Clinique du Gérontopôle Hôpital La Grave Ouvert depuis Juin 2009 Agrément DRASS Autorisation Préfectorale Juin 2009

Centre de Recherche Clinique du Gérontopôle Réalisation des Essais de Prévention (MAPT) Essais de Phase II et III Centre d’information sur la Recherche Thérapeutique Accueil des patients et de leurs proches Partenariat avec les associations de familles Association à la recherche d’un vaste projet social et culturel

Un objectif ambitieux : Placer la recherche au cœur de la Cité

Réseau Régional

Réseau Régional CMRR <–> Consultations Mémoire de Proximité Réunions périodiques Partage de l’information : Newsletter mensuelle Implication dans les essais de prévention (MAPT) Mise à disposition d’Attachés de Recherche Clinique

Réseau d’Investigation Clinique de la Fédération des Centres Mémoire de Ressources et de Recherche Lille Amiens Paris II Strasbourg Rennes Paris I Dijon Nantes Tours Lyon Bordeaux Limoges Toulouse Nice Marseille Montpellier Lille Rennes Centres 2009 Lyon Amiens Centres 2008 Centres 2010 Centres 2011

L’étude MAPT (Multidomain Alzheimer Preventive Trial) Un Exemple du travail en réseau : L’étude MAPT (Multidomain Alzheimer Preventive Trial) Etude de prévention des troubles de la mémoire chez la personne âgée de 70 ans et plus Objectif tester l’efficacité d’une intervention multidomaine, seule ou associée à une supplémentation en oméga-3, sur le déclin cognitif chez 1680 personnes âgées suivies durant 3 ans Etude multicentrique: Bordeaux, Limoges, Montpellier, Toulouse, Foix, Lavaur, Tarbes, Mazamet, Dijon, Lyon, Montauban, Nice, Monaco RESULTATS EN 2014… La mise en œuvre d’une politique d’information des personnes âgées permettrait de répondre à un besoin actuel ; des données récentes ayant montré que les personnes âgées se sentent moins concernées que les plus jeunes par la démence, et peu informées des facteurs de risque [156]. La consultation mémoire de promotion de la santé est en cours de validation dans le cadre d’un large essai de prévention multicentrique français réalisé chez 1200 personnes âgées fragiles âgés de 70 ans suivis durant trois ans (étude MAPT pour Multidomain Alzheimer Preventive Trial). Cette étude a pour objectif d’étudier l’efficacité d’une supplémentation isolée en acides gras omega-3, d’une intervention multidomaine (conseils nutritionnels, entraînement cognitif, exercice physique, activités sociales) isolée, ou de leur association, sur l’évolution des fonctions cognitives. Dans le cadre de cette étude, la consultation mémoire de promotion de la santé sera réalisée tous les ans chez les personnes âgées bénéficiant de l’intervention multidomaine.

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Faciliter l’accès à l’information OBSERVATOIRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SUR LA MALADIE D’ALZHEIMER ONRA Site : http://cm2r.enamax.net/onra Mise en ligne des essais en cours et des personnes contact pour chaque centre. INSERM U558 Pôle Gériatrie Gérontologie, CMRR - CHU Toulouse

CONCLUSION (2) Une recherche très active Promotion du Droit à l’Innovation Thérapeutique L’Hôpital de Jour : Pivot du dispositif de recherche au sein de la filière Gériatrique