Essai ANRS - IPERGAY Traitement antirétroviral “à la demande” en prophylaxie pré-exposition de l’infection VIH chez les homosexuels masculins Jean-Michel Molina Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Saint-Louis Université de Paris Diderot Paris 7

Résultats des Essais de PrEP chez l’Homme Deux essais de tolérance Essai chez les femmes en Afrique Sub-Saharienne Essai du CDC aux USA chez les homosexuels masculins Trois essais d’efficacité Essai Caprisa 004 chez les femmes en Afrique du Sud Essai iPrex chez les homosexuels masculins en Amérique, Thaïlande et Afrique du Sud Essai Fem-Prep chez les femmes en Afrique Sub-saharienne Toutes les stratégies évaluent le TDF ou TDF/FTC versus placebo

CAPRISA 004 Schéma de l’Etude Essai en double-aveugle, randomisé, contre placebo, de preuve de concept Femmes de 18-40 ans, à haut risque d’infection VIH Deux rapports sexuels au moins dans les 30 jours Gel de Tenofovir (TFV) (n=445) Gel de Placebo (n=444) Main messages: The Caprisa study was conducted in KwaZulu-Natal, South Africa in a population of women 18-40 yo, that were sexually active and at high risk for contracting HIV. Sero-status, safety, sexual behaviour, gel and condom use were assessed monthly for 30 months. Women were requested to insert one dose of gel within 12 hours before sex and as soon as possible within 12 hours after sex. This dosing strategy was based on the data from monkey challenge studies and perinatal transmission studies. Background: Tenofovir (PMPA) was studied due to the effectiveness, safety, and long half life, along with the protective data in the monkey challenge studies. 2160 femmes sélectionnées et 1085 incluses (prévalence de l’infection VIH : 24%) Age moyen de 24 ans, 30% disent toujours utiliser un préservatif Critère principal de jugement: infection VIH Essai guidé par le nombre d’événements : suivi jusqu’à 92 infections VIH Durée moyenne de suivi: 18 mois Abdool Karim Q, et al. Sciencexpress July 19, 2010.

CAPRISA 004: Taux d’Infection VIH dans les bras Tenofovir et Placebo 0.20 0.18 0.16 0.14 0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00 Placebo p=0.017 Tenofovir Probabilité d’infection VIH 50% 39% Mois de suivi 6 12 18 24 30 Transition: Next we will look at the efficacy and impact of adherence to the gel. Main messages: The tenofovir and placebo had 38 and 60 endpoints, respectively with an HIV incidence rate of 5.6 for TDF vs. 9.1 for placebo, p=0.017.. The difference was apparent in the trends shortly after study initiation. Gel acceptability was high at 97% and over 95% of the applicators were returned. For those with high gel adherence (>80%), the decrease in HIV incidence was over 50%. Background: Gel adherence was defined as the estimated proportion of reported sex acts covered by two gel doses and calculated for each woman by dividing half the number of returned used applicators. Condom use overall was reported in 80.3% of sex acts. Prise du gel Efficacité >80% 54% 50-80% 38% <50% 28% 39% de protection (IC: 6%-60%) 38 vs 60 infections VIH: 22 infections évitées 80% disent utiliser des préservatifs Abdool Karim Q, et al. Sciencexpress July 19, 2010.

Essai iPREX Schéma de l’Essai Essai randomisé en double-aveugle contre placebo, preuve de concept Homosexuels masculins à haut risque d’infection VIH TDF/FTC 1 cp/j (n=1251) Placebo 1 cp/j (n=1248) Main messages: The Caprisa study was conducted in KwaZulu-Natal, South Africa in a population of women 18-40 yo, that were sexually active and at high risk for contracting HIV. Sero-status, safety, sexual behaviour, gel and condom use were assessed monthly for 30 months. Women were requested to insert one dose of gel within 12 hours before sex and as soon as possible within 12 hours after sex. This dosing strategy was based on the data from monkey challenge studies and perinatal transmission studies. Background: Tenofovir (PMPA) was studied due to the effectiveness, safety, and long half life, along with the protective data in the monkey challenge studies. Haut risque d’infection VIH défini par avoir eu dans les 6 mois avant le sqcreen: raports anaux avec > 4 partenaires, IST, sexe tarifé, rapports sans préservatif (Prévalence du VIH : 8%) Essai guidé par les événements : 85 événements donnent une puissance de 80% pour rejeter l’hypothèse nulle d’une efficacité < 30% si l’efficacité réelle est > 60% Test VIH rapide toutes les 4 semaines avec délivrance du traitement et counseling sur l’observance Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010.

iPREX Probabilité Cumulée d’Infection VIH Figure 2. Kaplan–Meier Estimates of Time to HIV Infection (Modified Intention-to-Treat Population). The cumulative probability of HIV acquisition is shown for the two study groups. The efficacy of preexposure prophylaxis with emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate (FTC–TDF) was 44%, as compared with placebo (P=0.005). The inset graph shows a more detailed version of the overall graph up to a probability of 0.10. Après un suivi médian de 14 mois, 100 infections par le VIH, 36 dans le bras Truvada et 64 dans le bras placebo : Réduction de 44% de l’incidence de l’infection VIH (IC 95%: 15-63, p=0.005) Actualisation: Réduction de 42% à 144 semaines Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010.

Iprex : Dosages plasmatiques chez les sujets du bras Truvada TDF ou FTC détectable: 3/34 (9%) des VIH + 22/43 (51%) des VIH - Forte corrélation ente taux plasmatique et effet préventif Une observance > 90% est associée à un effet préventif de 73% (analyse post-hoc) Figure 4. Levels of Study-Drug Components in Blood of Subjects Receiving FTC–TDF, According to HIV Status. Shown are intracellular levels (Panels A and B) and plasma levels (Panels C and D) of components of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate (FTC–TDF), quantified in specimens obtained from subjects in the FTC–TDF group. FTC-TP denotes emtricitabine triphosphate, and TFV-DP tenofovir diphosphate. The horizontal lines in each panel indicate medians. FTC TDF plasma half life of 10-14 hours 2-3 days after dosing, detectable concentrations would be expected TDF/FTC seuil de détection plasmatique : 10 ng/ml Grant RM et al. N Engl J Med 2010.

iPREX: Les Limites Main messages: The Caprisa study was conducted in KwaZulu-Natal, South Africa in a population of women 18-40 yo, that were sexually active and at high risk for contracting HIV. Sero-status, safety, sexual behaviour, gel and condom use were assessed monthly for 30 months. Women were requested to insert one dose of gel within 12 hours before sex and as soon as possible within 12 hours after sex. This dosing strategy was based on the data from monkey challenge studies and perinatal transmission studies. Background: Tenofovir (PMPA) was studied due to the effectiveness, safety, and long half life, along with the protective data in the monkey challenge studies. L’objectif principal n’a pas été atteint : la stratégie n’a pas pu exclure une efficacité < 30% Il faut traiter 44 personnes pendant un an pour prévenir 1 infection 300.000 Euros (prévention) vs 400.000 Euros (traitement) Absence de résistance possiblement sous estimée (IC95% 0-9.5%) les 2 patients en primo-infection à l’entrée ont développé une M184V Profil de tolérance possiblement moins favorable si l’observance avait été meilleure Observance insuffisante possiblement du fait de la contrainte de la prise d’un traitement journalier Diminution des comportements à risque peut être liée aux outils de prévention utilisés pendant l’essai et au placebo.

FEM-PrEP Schéma de l’Etude Essai en double-aveugle, randomisé, contre placebo de preuve de concept Femmes de 18-35 ans, à haut risque d’infection VIH Pas de désir d’enfant et contraception nécessaire Truvada (1 cp/j) (n=2000) Placebo (1 cp/j) (n=2000) Main messages: The Caprisa study was conducted in KwaZulu-Natal, South Africa in a population of women 18-40 yo, that were sexually active and at high risk for contracting HIV. Sero-status, safety, sexual behaviour, gel and condom use were assessed monthly for 30 months. Women were requested to insert one dose of gel within 12 hours before sex and as soon as possible within 12 hours after sex. This dosing strategy was based on the data from monkey challenge studies and perinatal transmission studies. Background: Tenofovir (PMPA) was studied due to the effectiveness, safety, and long half life, along with the protective data in the monkey challenge studies. 3752 femmes sélectionnées et 1951 incluses (prévalence de l’infection VIH : 21%) Suivi toutes les 4 semaines avec au début vitamines pour faciliter l’observance Essai guidé par le nombre d’événements : suivi jusqu’à 72 infections VIH Durée moyenne de suivi prévu: 52 semaines Van Damme et al

Essai FEM-PrEP Interruption prématurée ! Main messages: The Caprisa study was conducted in KwaZulu-Natal, South Africa in a population of women 18-40 yo, that were sexually active and at high risk for contracting HIV. Sero-status, safety, sexual behaviour, gel and condom use were assessed monthly for 30 months. Women were requested to insert one dose of gel within 12 hours before sex and as soon as possible within 12 hours after sex. This dosing strategy was based on the data from monkey challenge studies and perinatal transmission studies. Background: Tenofovir (PMPA) was studied due to the effectiveness, safety, and long half life, along with the protective data in the monkey challenge studies. Comité indépendant recommande arrêt de l’essai pour futilité 56 infections VIH, 28 dans chaque bras avec une incidence de 5% par an Taux de grossesse de 9%, plus élevé dans le bras Truvada Contraception orale (30%) ou injectable (66%) Observance déclarée de 95% ! Echec de la stratégie en cours d’analyse…. Van Damme et al

Essais de Phase III de PreP en Cours ARV Population Sites Fin CDC Bangkok TDF 2400 Toxicomanes IV Thailande 2011 Partners PreP TDF & TDF/FTC 4700 couples séro-différents Kenya, Ouganda 2013 VOICE TDF gel, 5000 femmes Malawi, Afrique du Sud, Ouganda, Zambie, Zimbabwe Summary of PrEP trials in later phases. 11

Nouvelles Découvertes d’Infections par le VIH en France en 2009 6700 nouvelles découvertes d’infection VIH, 5 fois plus que le nombre de cas de SIDA Incidence globale de 17/100.000, en baisse depuis 2003 48% des nouvelles contaminations chez les homosexuels masculins avec une incidence de 1% qui reste stable (200 fois supérieure) Etude Prevagay : prévalence de 17,7% d’infection VIH avec une incidence > 5%, et une méconnaissance de la séropositivité chez 20% des personnes testées Problème de santé publique chez les gays et insuffisance des stratégies de prévention actuelles Failure of the prevention strategies used so far Cazein et al, BEH 30 Novembre 2010 et Le Vu S et al, Lancet Infect Dis 2010

Un essai de PrEP Intermittente en France et au Canada Evaluation d’une stratégie simple de traitement « à la demande » au moment où une prévention est nécessaire Si la Prep orale devient disponible elle sera prise de façon intermittente Meilleure adhérence à ce type de stratégie, meilleurs rapports efficacité/tolérance et coût/efficacité potentiels Activité sexuelle n’est pas continue, le plus souvent concentrée dans la semaine et planifiée Préparation à la gestion des résultats des essais en cours et à la mise en place des PreP Opportunité d’une recherche en prévention dans la communauté Gay française Réflexion menée depuis 2 ans et demi avec le concours des groupes communautaires (TRT-5, AIDES)

PrEP chez les Macaques Traitement Oral Intermittent sgsfdgsfd PrEP chez les Macaques Traitement Oral Intermittent 100 Double dose orale Truvada 2h avant et 24h après (n = 6) HR : 16,7 p = 0.006 75 % Animaux non infectés 50 25 Témoins (n = 32) 2 4 6 8 10 12 14 Nombre d’inoculations rectales Garcia-Lerma , Science Trans Med 2010, 14,14ra4

IPERGAY Schéma de l’essai Preuve de concept de la Prep “à la demande” Essai randomisé en double-aveugle contre placebo Homosexuel à haut risque d’infection VIH > 2 rapports anaux non protégés dans les 6 mois Offre globale de prévention + TDF/FTC avant et après le sexe (n=950) Offre globale de prévention + placebo avant et après le sexe (n=950) Main messages: The Caprisa study was conducted in KwaZulu-Natal, South Africa in a population of women 18-40 yo, that were sexually active and at high risk for contracting HIV. Sero-status, safety, sexual behaviour, gel and condom use were assessed monthly for 30 months. Women were requested to insert one dose of gel within 12 hours before sex and as soon as possible within 12 hours after sex. This dosing strategy was based on the data from monkey challenge studies and perinatal transmission studies. Background: Tenofovir (PMPA) was studied due to the effectiveness, safety, and long half life, along with the protective data in the monkey challenge studies. Dans les deux bras offre globale de prévention: counseling, dépistage des IST, préservatifs, vaccins VHA et VHB, traitement post-exposition du VIH. Critère de jugement principal : Séroconversion VIH Sérologie VIH tous les 2 mois avec remise du traitement

Objectifs de l’Essai IPERGAY Réduire le nombre de nouvelles contaminations par le VIH dans la communauté Gay à risque en France et au Canada Proposer dans le cadre d’un essai clinique prospectif multicentrique, la mise à disposition d’une prise en charge globale de prévention des IST Evaluer dans le cadre de cet accompagnement, le bénéfice additionnel du Truvada par rapport à un placebo pour réduire le risque de contamination par le VIH

Pourquoi un Essai contre Placebo Les résultats d’Iprex sont insuffisants à la mise à disposition du Truvada° en Prep en raison Efficacité partielle de la stratégie (15-63% de réduction de l’incidence du VIH) dans un contexte différent de celui de la France (sexe tarifé, peu de PEP) et résultat négatif de FEM-PrEP Contraintes d’un traitement continu (observance, tolérance et coût) Un essai contre placebo est la meilleure stratégie pour évaluer une Prep intermittente et permet de limiter le risque de désinhibiton Un essai comparant traitement continu à intermittent Est irréaliste en raison de sa taille (20.000 participants) Comporte un risque de désinhibition Sera d’interprétation délicate car les deux bras risquent de se ressembler

Hypothèse de l’essai L’objectif est de démontrer une diminution du nombre de contaminations par le VIH dans le bras Truvada ® « à la demande » par rapport au bras placebo Hypothèse d’une incidence de l’infection VIH de 3% par an dans le bras placebo En visant une réduction de 50% de l’incidence dans le bras Truvada° il faut inclure 2000 participants qui seront suivis 2 ans (nombre d’événements : 64) Première phase de recrutement de 300 volontaires 18

Mise en Place de l’Essai 4 sites pilotes: Paris (Saint-Louis, Tenon), Lyon, Montréal Prise en charge personnalisée avec des consultations dédiées à des horaires aménagés en soirée Implication des acteurs communautaires pour le suivi des participants Phase de recrutement complémentaire pour inclure 1900 volontaires: grandes villes de France, plusieurs sites à Montréal, autres pays en Europe (Suisse ….) Phase de traitement en ouvert déjà planifiée si les résultats sont favorables 19

ANRS Ipergay - Challenges Recrutement des participants dans un essai contre placebo Recrutement des volontaires à risque avec une incidence de l’infection VIH proche des 3% estimés Maintien des sujets dans l’essai au cours du temps Mesurer et favoriser l’adhérence au schéma de traitement proposé Extension de l’étude à d’autres pays Européens ou Américains Financement de l’étude

Conclusions La preuve du concept des Prep comme outil additionnel de prévention est établie Le meilleur schéma de PreP reste à définir et à adapter aux différentes situations/populations L’effet bénéfique des PreP en dehors d’un essai et sur le long terme reste à démontrer Les effets délétères sont à bien évaluer (résistance, toxicité rénale, modification des comportements) Le rapport cout-efficacité de cette stratégie est à préciser Un nouveau champ de recherche en prévention Espoir de pouvoir à terme réduire l’incidence de l’infection VIH dans les groupes à risque

Remerciements Véronique Doré, Marie-Christine Simon, Jérémy Patinier, Lucie Marchand, Sandrine Couffin et Jean-François Delfraissy (ANRS) Bruno Spire, Marie Préau, Nicolas Lorente et Jean-Paul Moatti (INSERM U912) Catherine Capitant, Isabelle Charreau et Jean-Pierre Aboulker (INSERM SC10) Jean-Marie Le Gall (AIDES), François Berdougo et Hugues Fisher (TRT-5) Mark Wainberg, Benoit Trottier, et Cécile Tremblay (Montréal) Michel Morin (CoqSIDA) et David Thompson (Séro-Zéro) Gilles Pialoux (Hôpital Tenon), Laurent Cotte (Lyon) Julie Timsit, Michel Janier, Julien Fonsart, Sébastien Gallien et Constance Delaugerre (Hopital Saint-Louis) France Lert et Gabriel Girard (INSERM U750) Gilles Peytavin (Hôpital Bichat) Isabelle Durand-Zaleski (Henri-Mondor) Jim Rooney, Andrew Cheng et Norbert Bishofberger (Gilead) B Grant, S Abdool Karim, W Heinene, A Kashuba, C Celum Groupe communautaire associatif