Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale Michel Cucherat Faculté de médecine Laennec – Lyon http://sdrv.ms/WKwCNO

Pourquoi faire sa propre évaluation des résultats des essais ?

Pourquoi la lecture critique ? Essai HOT hypertension artérielle recherche de la cible tensionnelle optimale randomisation entre 3 cibles de PAD : <=90, <=85, <=80 mmHg critère de jugement clinique : Ev cardiovasculaires

ABSTRACT Interpretation : Intensive lowering of blood pressure in patients with hypertension was associated with a low rate of cardiovascular events. The HOT Study shows the benefits of lowering the diastolic blood pressure down to 82·6 mm Hg

Résultat

Origine de la conclusion Analyse d'association statistique entre la valeur obtenue et le risque mise en évidence d'une valeur optimale (82.6 mmHg) = association et non pas causalité

Spin des conclusions Survient sur la conclusion et la discussion Ne pas lire conclusion et discussion Utiliser le papier comme base informative pour vous faire votre propre opinion des résultats

Comment faire sa propre évaluation des résultats des essais thérapeutiques

Objectif de la démarche Déterminer l’intérêt médical d’un traitement Quel(s) bénéfice(s) apporte le traitement ? Chez quels patients ? Au prix de quel(s) risque(s) ? À partir des faits prouvés Dans le but de modifier ou non la pratique médicale

Deux évaluations Quel degré de confiance peut on avoir dans les résultats ? Les résultats sont-ils fiables ? Quelle est la pertinence médicale des résultats obtenus ? Les résultats représentent-ils une avancées médicales (ont-ils un sens médical)

Intérêt médical du traitement Résultats des essais Degré de confiance Résultats démontrés Résultats suggérés Pertinence clinique Intérêt médical du traitement

Quel degré de confiance peut on avoir dans les résultats ?

Un résultat peut être faux en raison : D’une erreur aléatoire (due au hasard) D’un biais Fait courir le risque de fausse découverte (résultat faux positif) L’exactitude d’un résultat est impossible à établir Car on ne connait pas la réalité Il a été inventé des méthodes qui empêchent la survenue de ces résultats faux positifs Outils statistiques Contrôlent le risque de fausses découvertes dues au hasard Principes méthodologiques Empêchent la survenue de biais

Si l’essai a mis en œuvre ces outils Faible risque de fausses découvertes On aura donc confiance dans le résultat Le résultat est démontré ATTENTION: à juger résultat par résultat Si l’essai n’utilise pas / ou mal ces outils Risque de faux positif inconnu On aura une faible confiance dans le résultat Le résultat est seulement suggéré et non démontré

Contrôle satisfaisant du risque de faux positif dus au hasard Résultat statistiquement significatif (p<0.05) Pas de situation de multiplicité Résultat obtenu sur le CJ principal (défini a priori) Ou approche séquentielle hiérarchique (hiérarchie établie a priori) Résultat non issu d’un sous groupe Résultat non issu d’une analyse intermédiaire non protégée Résultat non issu d’un processus de « pêche à la ligne »

N Engl J Med 2008;358:1663-71.

The significance level used in the pairwise comparisons between the groups receiving experimental treatment and the group receiving standard treatment was 0.017 on the basis of the Bonferroni correction for multiple comparisons, corresponding to an overall type I error rate of 0.05.

Multiplicité des critères de jugement - Exemple In women, however (Table 2), a positive effect on BMD was observed at several sites (mostly trabecular bone zones), namely the femoral neck and the Ward’s triangle in the 60–69 y group, and upper and total radius in the 70–79 y group.

Lancet 2005; 365: 176–86

Utilisation des sous groupes – recherche d’une interaction

Treatment A -

Lancet 2005; 365: 176–86

Critère principal Conclusion que si le critère principal est significatif Critères secondaires : explicatifs Trt A

Différence non significative Impossible de conclure Ne pas conclure à l’absence de différence «L’absence de preuve n’est pas la preuve de l’absence» Absence réelle d'effet Résultat non significatif ? Manque de puissance

Validité méthodologique Respect de la démarche hypothetico-déductive Confirmatory study Expérience entreprise spécialement pour tester une hypothèse formulée à priori Résultat post hoc Hypothèse formulée d'après les résultats Vérifiée sur les mêmes données Situation tautologique

Introduction

Contrôle satisfaisant du risque de faux positif dus de biais (Prise en compte des facteurs de confusion) Randomisation imprévisible Double aveugle Analyse en ITT avec remplacement des données manquantes

Biais Biais Essai biaisé Le résultat observé peut provenir d’une autre cause que le traitement la méthodologie empêche la survenue de biais Essai biaisé Il existe un défaut dans la méthodologie ou la réalisation qui est susceptible d’entraîner une différence au niveau du critère de jugement, même en l’absence d’effet du traitement Impossible de savoir si un essai est effectivement biaisé déterminer si la méthode utilisée protège contre les biais

Exemple de biais patent Ev. cardiovasculaires Diabétique 15% 6% Traitement 10% Diabétique 45% La différence de fréquence des ev. cardiovasculaires peut provenir de la différence de pronostic et non pas de l’effet traitement Biais potentiel : il y a un défaut dans la méthodologie qui n’empêche pas de sélection les patients dans les groupes

Les différents biais Un biais de sélection est évoqué quand le résultat présenté peut provenir d’une différence dans le pronostic de base des patients Biais de réalisation différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients Biais de mesure différence dans l'évaluation du critère de jugement Biais d'attrition différence au niveau des "sorties" d‘analyse

Biais de sélection Ce qui met à l’abris de ce biais : randomisation le processus de randomisation ne doit pas être prévisible par les investigateurs : randomisation centralisée Comment évaluer l’absence de biais en fin d’essai imprévisibilité de la rando (comparabilité des groupes)

Danger des randomisations prévisibles hypertension, captopril vs traitement standard par diurétique ou bêta-bloquants 10 985 patients suivis en moyenne 6,1 ans PA initiale : 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg, p<0·0001

Treatment A Treatment B Treatment C

Validation empirique des marqueurs de qualité Concealment of allocation (inadequate or unclear versus adequate) Schultz 1995 0.66 (0.59 - 0.73) Moher 1998 0.63 (0.45 - 0.88) Kjaergard 2000 0.60 (0.31 - 1.15) // Jüni 2000 0.79 (0.70 - 0.89) Combined 0.70 (0.62 - 0.80) ROR 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 Jüni et al. BMJ 2001;323:42-46

Biais de suivi Ce qui met à l’abris de ce biais : le double aveugle Comment évaluer l’absence de biais en fin d’essai: Le double aveugle a-t-il été réellement respecté ? Comparer dans les 2 groupes (et particulièrement si essai en ouvert) : violations de protocole, arrêts de traitements, traitements concomitants…

Biais d’évaluation Ce qui met à l’abris de ce biais : le double aveugle en cas de double aveugle impossible (essai ouvert) évaluation à l’aveugle choix de critères objectifs

Biais de mesure - mécanisme Prophylaxie des TVP en chirurgie Les HBPM sont considérés comme plus efficace que l'HNF Subjectivement les TVP sont plus facilement suspectées devant des signes cliniques avec l'HNF Recours à la phlébographie plus facile Sensibilité Incidence réelle Test positif HBPM 70% 10% 7% HNF 90% 10% 9%

Biais des études en ouvert Recherche empirique de biais Pour un domaine donné comparaison des résultats des essais en ouvert au essai en double aveugle calcul du rapport des odds ratio (ROR) Jüni P BMJ 2001;323:42-

Jüni et al. BMJ 2001;323:42-46

Biais d’attrition Situation potentiellement biaisée : Tous les patients randomisés ne sont pas analysés. Ce qui met à l’abris de ce biais : L’analyse en intention de traiter avec remplacement des données manquantes Comment évaluer l’absence de biais en fin d’essai nb malades analysés / nb malades randomisés robustesse du résultat vis à vis de l’hypothèse de biais maximum

Biais d'attrition

Treatment A Treatment B

Biais maximum

MMSE Treatment A

Essai contrôlé randomisé en double aveugle Biais d'attrition ITT Grp T Critère Groupe comparable Randomisation Maintient de la comparabilité Grp C Critère Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation Randomisation Double aveugle

Cohérence externe

Cohérence externe Concordance avec d’autres essais sur le même domaine : un seul essai ne suffit pas intérêt de la méta-analyse (hétérogénéité ?) Concordance avec les autres connaissances dans le domaine (physiopathologie, épidémiologie, pharmacologie, …) Si toutes les études réalisées vont dans le même sens Cela renforce la confiance que l’on peut avoir dans le résultat

Un essai de grande taille (1000 patients) montre bien l’efficacité du traitement

2 essais Conclusion le premier mené en Europe de l’Est est concluant le second réalisé aux USA est non concluant Conclusion l’effet du traitement n’est pas le même aux USA et en Europe car les contextes de soins sont différents avec un sous traitement en Europe de l’est

3 essais ont été réalisés pour évaluer le même traitement ils sont tous négatifs conclusion : ce traitement n’a pas d’efficacité

Pertinence clinique

La pertinence clinique du résultat dépend de : Pertinence du comparateur Pertinence du critère de jugement Pertinence de la taille de l’effet Pertinence des patients étudiés De la balance bénéfice – risque

Question cliniquement pertinente Problème médical réel (et non résolu) FSAD (female sexual arousal disorder) créé de toute pièce en 1997 pour créer une utilisation potentielle du sildenafil BMJ 2003;326:45-47

Traitement du groupe contrôle Placebo en l’absence de traitement de référence Traitement de référence si déjà validé contre placebo choix acceptable ? traitement optimal (posologie, administration) ? Placebo + traitement de référence 2 groupes contrôles différents si « traitement de référence » mal validé

Critères de jugement Pertinence du critère principal d’évaluation Critère clinique Et non pas critère intermédiaire Critères cliniques Critères intermédiaires Critères de substitution succès sur CS  succès critère clinique !

Exemples fluorure de sodium vs placebo augmentation de la DO p<0.001 fractures vertébrales 163 vs 136 fractures non vertébrales 72 vs 24 p=0.01

Pertinence de l'outil de mesure Artériopathie des membres inférieurs Mesure du périmètre de marche augmentation significative de 20 m quel est le service médical rendu au patient ? Quel intérêt de passer de 200m à 220m Fréquence du succès fréquence des patients retrouvant sous traitement un périmètre de marche de 500m

Pertinence des patients Voir les critères d’éligibilité Voir la population réellement incluse Généralisation des résultats ? Définition de la maladie Critères actuels Examens couramment disponibles Critères d'exclusion Absence de critères d'exclusion arbitraires : age, sexe Origine géo-ethnique différences génétiques différences environnementales

Pertinence de la prise en charge médicale Circonstances de la "vraie vie" Accès aux soins similaire à celui disponible en dehors d'une étude Durée du suivi pertinente Ni trop long, ni trop court

Taille et précision de l’effet thérapeutique Effet représenté avec un IC à 95 % ? Taille de l’effet : pertinence clinique ? Précision de l’effet : la borne péjorative de l’IC représente le plus petit effet du traitement que l’on ne peut raisonnablement exclure  cet effet reste-t-il intéressant cliniquement ?

Zone de bénéfice insuffisant

Pertinence de la taille Lancet 2001 Essai DAIS Effet du fénofibrate sur la progression des plaques d'athérosclérose coronarien chez le diabétique fénofibrate vs placebo 731 hommes et femmes suivi 3 ans Résultat ralentissement de la progression des plaques le traitement a réduit de 0.04 mm la diminution du diamètre moyen sur 3 ans (p=0.028) Quid des événement clinique ?

Évaluation de la balance bénéfice / risque Effets indésirables de gravité supérieure à la maladie ? Fréquence des effets indésirables trop importante par rapport au bénéfice ? Comparaison avec les effets indésirables des traitements existants

www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique www.spc.univ-lyon1.fr/user/mcu/polycop