Aspects réglementaires de l’enregistrement : - des spécialités issues de la Biotechnologie des « Biosimilaires » Volet pharmaceutique L. KALLEL, S. SEBAI et I. BEN MOUSSA A3P, 24-25 mai 2007

Enregistrement d’une spécialité pharmaceutique  L’ objectif d’enregistrer une spécialité pharmaceutique est l’obtention d’une AMM.  Un dossier d’enregistrement doit être déposé pour tout médicament (synthèse chimique ou issu de la biotechnologie)

Constitution d’un dossier d’enregistrement (produit princeps) I/ Documentation chimique et pharmaceutique II/ Documentation Pharmacologique, Toxicologique et Clinique III/ Rapports d’expertise Procédures « allégées »

Évaluation d’un dossier d’enregistrement Références Internationales : Pharmacopées (Ph Eur. USP, BP) Notes explicatives de l’EMEA Documents ICH Documents de l’OMS Publications scientifiques dans des revues indexées…

Évaluation d’un dossier d’enregistrement 3 critères fondamentaux pour un médicament : Qualité, Sécurité, Efficacité

Les médicaments dérivés de la biotechnologie Quelle différence? Les Organismes Génétiquement Modifiés en thérapeutique OGM dans l’industrie pharmaceutique  Protéines Recombinantes Protéines-Médicaments

Production des protéines recombinantes * Évolution de la pharmacologie : Relation structure-activité * Notion de récepteur (site effecteur) : EPO, Insuline, GH * Extraction  quantité faible, Qualité non satisfaisante * Recours à la Biotechnologie  quantité et pureté acceptable.

Fabrication de médicaments contenant des protéines recombinantes Développement génétique Banques cellulaires (MCB, WCB) Production de la substance active Fabrication du produit fini

Principe de la modification génétique Gène d’intérêt Vecteur sauvage ORGANISME EXPRIMANT NATURELLEMENT LA PROTEINE D’INTERET Vecteur d’expression Protéine d’intérêt ORGANISME GENETIQUEMENT MODIFIE EXPRIMANT LA PROTEINE D’INTERET

Système de banque cellulaire 1 clone  1 MCB (Master Cell Bank) MCB 1 WCB 1 Tube 1 Tube 2 Tube y MCB 2 WCB 2 MCB y WCB y

Production de la substance active Expansion Fermentation (inducteur) Récolte (extraction/concentration ou lyse cellulaire) Purification (clarification, filtration, centrifugation…)

Fabrication du produit fini (exemple d’une spécialité injectable) SA Excipients Formulation Stérilisation Produit fini

Contrôle de la qualité 1/ Contrôle des lignées cellulaires Contrôle du pH, température, milieux de culture, croissance cellulaire, rendement, pureté microbiologique… Stabilité génétique (Qualité et quantité constante et reproductible)

Contrôle de qualité 2/ Caractérisation de la protéine Tests analytiques pour déterminer : Propriétés physico-chimiques Activité biologique Propriétés immunologiques Profil de pureté

Contrôle de la qualité Pureté et Impuretés Les impuretés apparentées à la protéine d’intérêt (isoformes, formes de dégradation) Les impuretés liées au procédé de production (protéines de la cellule hôte, ADN résiduel, solvant organique…)

Principales techniques de contrôle Électrophorèse : Identité, Pureté Chromatographie : Identité, Pureté, Dosage Tests immunologiques : Identité, Pureté, Dosage.

Contrôle de la sécurité Sécurité virale Tout produit d’origine animale (SA, excipient, produit utilisé au cours du procédé de fabrication) Réduction du risque TSE Exigence du CEP (origine Europe) Dossier complet de sécurité virale

Molécules contrôlées en biotechnologie Insulines Erythropoïétine Interférons Hormone de croissance (GH) Facteurs de croissance Facteurs de coagulation

Les médicaments issus des biotechnologies : Quel intérêt? Production de macromolécules non synthétisées par voie chimique ou extraites en quantité et/ou de qualité non satisfaisante. Sécurité virale. Conception de protéines « chimères »  Perspectives.

« Biosimilaires » (Qualité) Qualité : Module 3 du CTD Guidelines ICH, EMEA, Ph Europ Exercices de « Comparabilité » versus produit de référence: propriétés physico-chimiques Activité biologique Profil de pureté

« Biosimilaires » (Non-clinique et clinique) Guideline EMEA (princeps) + Guidelines spécifiques : Biosimilaire de Somatropine Biosimilaire de r.EPO Biosimilaire de Filgrastime Biosimilaire de r.Insuline H

Conclusion Guidelines internationaux (ICH, EMEA) en révision. Enregistrement en Tunisie : même procédure Européenne.

Merci de votre attention A3P, 24-25 mai 2007 Merci de votre attention