TRAITEMENT A V K Aspects pratiques

Choix de l’AVK Demi-vie courte: -acénocoumarol t1/2=8h Sintrom = 4 mg Minisintrom = 1mg Demi- vie longue: -fluindione t1/2=31h Préviscan = 20 mg -warfarine t1/2=35-45h Coumadine = 2 ou 10 mg Temps de retour à la normale de la coagulation après arrêt du traitement: acénocoumarol 2-3j, fluidione 3-4j; warfarine 4j

Indications thérapeutiques 1/ Thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires prouvées (imagerie),prévention de leur récidive En relais de l’héparine En dehors d’un trouble grave de la coagulation 4 à 6 semaines en cas de TVP distale post-op 3 à 6 mois dans la majorité des cas Plus de 6 mois en cas de récidive ou si persistance du risque thromboembolique

Indications thérapeutiques 2/ prévention primaire de thromboses veineuses et de l’embolie pulmonaire en chirurgie de la hanche La prévention repose habituellement sur les HBPM. La durée usuelle recommandée del’héparinothérapie est de 10j. Si nécessaire, une anticoagulaion prolongée par AVK est indiquée jusqu’à déambulation complète durée: fonction du risque thromboembolique, à évaluer au cas par cas

Indications thérapeutiques 3/ prothèse valvulaire À vie pour les prothèses valvulaires mécaniques, et pour les prothèses biologiques tant qu’il existe un autre facteur de risque rhrombotique (notamment FIBRILLATION AURICULAIRE) Pendant les 3 mois post-op après implantation d’une bioprothèse,en l’absence de facteur de risque surajouté

Indications thérapeutiques 4/ Rétrécissement mitral Soit en FIBRILLATION AURICULAIRE, permanente ou paroxystique Soit en RS, mais avec des facteurs de risque embolique Dilatation de l’ oreillette gauche, Thrombus intracavitaire ou contraste spontané, RM serré, Ant de complication thromboembolique artérielle À vie, ou tant que le rapport B/F individuel paraît favorable.

Indications thérapeutiques 5/ Insuffisance mitrale ou valvulopathie aortique Uniquement si Fibrillation auriculaire Antécédent thrombo-embolique artériel À vie ou tant que le rapport B/Fparaît favorable

Indications thérapeutiques 6/ Fibrillation auriculaire paroxystique ou chronique Si âge>65 (avant 65 ans: aspirine ou AVK si f de r thr-emb art associé* Ant d’AVC isch transitoire ou constitué Insuffisance coronaire ou cardiaque HTA ou diabète ou RM ou myocardiopathie dilatée À vie ou tant que le B/F individuel paraît favorable À tout âge pour encadrer une cardioversion électrique ou médicamenteuse (en dehors de l’urgence) 3 semaines avant et4semaines après la cardioversion

Indications thérapeutiques 7/ dans les suites d’un infarctus du myocarde Si anévrysme VG Thrombus intracavitaire Dysfonction VG sévère 1à3 mois ou tant que persiste le risque thrombo-embolique Si fibrillation auriculaire ou ant thr-emb art Si intolérance à l’aspirine ou au clopidogrel 8/ En prévention des thromboses sur cathéter à très faible posologie ne modifiant pas l’INR

Contre-indications Hypersensibilité connue au produit choisi ou à sa famille (coumarinique ou indane-dione) ou à l’un des excipients Insuffisance hépatique sévère Allaitement (fluindione) Grossesse En association avec asp 3g/j, miconazole,millepertuis, phénylbutazone voie générale

Utilisation généralement déconseillée si … Risque hémorragique en particulier Lésion organique susceptible de saigner UGD récent ou évolutif HTA non contrôlée (PAD>120) Intervention neurochir ou ophtalmo récente AVC récent sauf si origine embol systémique Généralement toute anomalie préexistante sévère de la coagulation IR sévère (cl créa<20) Allaitement Associations med (suivante)

Associations médicamenteuses déconseillées Aspirine à faible dose par voie générale AINS voie générale Chloramphénicol Diflunisal Fluoro-uracile

Modalités de mise en route du traitement L’héparine est le seul moyen d’obtenir un effet anticoagulant rapide Le trt AVK peut être introduit très précocément, dès le 1er ou au plus tard le 2ième j, ce qui diminue le risque de TIH L’héparine ne sera interrompue que lorsque 2 iNR consécutifs à 24 h d’intervalle sont dans la zone ther Chevauchement = 5-6 j en cas de thrombose récente Dose de départ = posologie moyenne d’équilibre Acénocoumarol 4 mg Fluindione 20 mg Warfarine 5mg Si TIH, ne pas introduire trop précocement les AVK (d’abord danaparoïde ou lépirudine)

Préalable à la mise en rote du traitement = info patient Observance: prise régulière tous les j à la même h (si oubli, ne pas prendre le lendemain double dose) Risques d’un trt insuffisant ou excessif Surveillance biologique, régularité des contrôles INR cible Tenue d’un carnet de suivi Danger de l’automédication Dangers des IM Nécessité de prévenir tout soignant du trt Contraception chez la femme, informer med si souhait grossesse Consultation rapide si hémorragie même minime ou INR >5

Surveillance biologique INR+++++++++++++++++++++++ sa surveillance s’accompagne d’une diminution des complications hémorragiques par rapport à celle du TP Malgré standardisation, intérêt de la mesure par un SEUL laboratoire 1er contrôle 36h (48) après 1ière prise possibilité d’une « sensibilité excessive (= INR >2) En début de trt contrôle tous les 2 à4 j jusqu’à un INR dans la zone thér 2 fois de suite puis 2 fois/ sem les 2-3 premières semaines puis allongement progressif jusqu’à un INR tous les 4 sem

INR cible Dans la majorité des cas = entre 2 et 3, soit cible = 2,5 INR <2 = insuffisance de prévention du risque thrombotique INR > 3 = risque hémorragique excessif par rapport au bénéfice attendu Parfois INR souhaité > Prothèses valv mécan mitrales ou aortiques (alors seulement 1ière génération) RM + facteurs de risque thrombo-embolique

Traitement par les héparines Héparine standard. 10 à 100 sucres 3000 à 30000 Daltons si moins de 18 sucres (5400 D) les propriétés pharmacologiques changent. HBPM: Dépolymérisation ménagée de l ’héparine traditionnelle.

Les produits disponibles: Les différentes héparines traditionnelles sont équivalentes entre elles. Les HBPM sont différentes les unes des autres et on ne peut extrapoler un protocole thérapeutique d ’une HBPM à une autre. Pharmacologie HNF 1/2 vie 60 à 90 min IV continue avec dose de charge SC héparine calcique à diffusion lente élimination par le système saturable du compartiment réticulo-endothélial: le rein intervient peu aux doses physiologiques

Mode d ’action HBPM Pentasaccharide activité anti sérine protéases. 1/2 vie activité anti Xa et de 3 à 4 heures 1 ou 2 injection en SC par jour Élimination rénale Pentasaccharide Fondaparinux; Arixtra Activité spécifique antiXa 1 SC par jour Mode d ’action activité anti sérine protéases.

Xa ATIII IIa ATIII PS Xa ATIII HBPM HS 5 10 15 20

Principe de mise en place d ’un traitement préventif Evaluation du risque risque lié à la situation clinique risque lié au patient HNF SC 2 (risque modéré) ou 3 (haut risque) fois 5000U/jour HBPM SC 1 injection/jour Haut risque: Lovenox 4000UI anti Xa (40mg); Fragmine 5000UI anti Xa; Fraxiparine 38UI anti Xa / kg pdt 3j puis 57UI anti Xa /kg Risque modéré: Lovenox 2000UI anti Xa (20mg); Fragmine 2500UI anti Xa; fraxiparine 2850 UI anti Xa.

Les traitements curatifs HNF IV dose de charge 70U/kg puis 500U/Kg/24H HNF SC 3 injections/jour HBPM SC 2 injections/jour Fragmine: 2 fois 100UI anti Xa/Kg Fraxiparine 2 fois 83UI anti Xa/kg Lovenox 2 fois 100UI anti Xa/Kg HBPM SC 1 injection/jour Fraxodi 166 UI anti Xa/kg Inhohep 175 UI anti Xa/kg

Suivi biologique du traitement curatif par une HBPM numération plaquettaire 2 fois / semaine pendant les 3 premières semaines de traitement. Activité anti-Xa prélèvement réalisé à la 4ème H après l ’injection Fraxiparine 83 UI/kg 2 inj SC/24H: 1.01 +ou- 0.1 UI Lovenox 100 UI/kg 2 inj SC/24H : 1.20 +ou- 0.17 UI Fragmine 100 UI/kg 2 inj SC/24H : 0.69 +ou- 0.26 UI Fraxodi 166 UI/kg 1 inj SC/24H: 1.34 +ou- 0.15 UI  Innohep 175 UI/kg 1 inj SC/24H : 0.87 +ou- 0.15 UI

Suivi biologique d ’un traitement par l ’HNF Numération plaquettaire 2 fois / semaine pendant les 3 premières semaines de traitement. Dose de charge 70 UI/Kg puis 400 à 500 UI/Kg/24 h but obtenir un TCA entre 2 et 3 fois le témoin (Zone Thérapeutique à définir) ou une activité anti Xa entre 0.3 et 0.6 U antiXa HNF

Effets indésirables hémorragies Thrombopénie Induite par l ’Héparine (TIH) diminution de la synthèse d ’aldostérone hyperkaliémie modérée potentielle ostéoporose HNF + de 6 mois diminution de l ’AT III Élévation des enzymes hépatiques

Cas particuliers grossesse: l ’HNF et les HBPM ne passent pas la barrière placentaire IR: Risque d ’accumulation des HBPM si clairance à la créatinine et < 30 ml/min: contre indication. formule de Cockroft: (140-âge) X poids(kg) / 0.814 X créatinémie(µmol), facteur correctif 0.85 pour les femmes. Obésité, cachexie. Pédiatrie: Les besoins en HNF sont > de 20 à 30% à ceux de l ’adulte.

TIH: mécanisme Formation de complexes PF4-Hep Génération d’anticorps anti PF4-Hep Formation de complexes immuns (PF4-Hep)-(anti PF4-Hep) Fixation des complexes immuns sur les récepteurs Fc des plaquettes Activation plaquettaire et thrombopénie par consommation (agrégation). Thrombopénie par activation et agrégation plaquettaire : RISQUE THROMBOTIQUE

TIH: diagnostic Affirmer la thrombopénie Imputer le rôle de l’héparine. Thrombopénie absolue: < à 100 000 plaquettes par mm3. Thrombopénie relative: Diminution de 30 à 50% par rapport au bilan initial.

Thrombopénie: 1ere utilisation J0 J5 J21 TIH

Thrombopénie: 2eme utilisation J0 J5 J21 TIH

Thrombopénie: 2eme utilisation + de 3 mois après après la 1ere Warkentin: (Blood vol 92 n°10 supl1 15/11/1998) J0 J5 J21 TIH Ac antiPF4-HEP Négatif

Les tests biologiques Tests fonctionnels. Tests d ’agrégation plaquettaires. Tests immunologiques.

Test immunologique Recherche d ’anticorps antiPF4-Hep par une méthode ELISA Anticorps anti PF4-HEP HEP PF4 Anti Ig marqué

Dans quelles conditions le résultat des tests peut influencer la décision d’arrêter le traitement par l’héparine. Si le test est positif: Confirmation de l’arrêt de l ’héparine Si le test est négatif: La sensibilité étant inférieure à 90%, le résultat est à interpréter en fonction des autres critères d’imputabilité de l’héparine dans la thrombopénie.

Traitement de substitution en cas de TIH Orgaran Mélange de GAG de bas poids moléculaire d’origine animale. Refludan hirudine recombinante