Cancer Colo-Rectal: Diagnostic des Formes Familiales Cours intensif de Cancérologie Digestive AGEN - 28 septembre 2006 Michel Longy

Préambule Cancer = maladie génétique ? Anomalies caryologiques des cellules cancéreuses - Th. Boveri - 1914. Phénotype cancéreux transmissible à travers la mitose. Oncogènes et anti-oncogènes. Perte de la stabilité du génome cellulaire.

Préambule Cancer = maladie héréditaire ? Distinction : Identification de carcinogènes environnementaux Phénotype cancéreux transmissible expérimentalement: - cancers viro-induits, chimio-induits. Observations de transmission Mendélienne existent mais rares Identification récente de plusieurs gènes de prédisposition au cancer Distinction : Génétique somatique / Génétique constitutionnelle

Cancérologie Digestive: Pathologies sporadiques - très largement prédominantes Formes familiales de cancer -Cancer colo-rectal et HNPCC- gènes MMR -Cancer gastrique - gène CDH1 -Cancer du pancréas - gènes BRCA2, CDKN2a, … Affections phénotypiquement définies -Polypose adénomateuse recto-colique - gènes APC, MYH -Syndrome de Peutz-Jeghers - gène STK11 -Polypose juvénile - gènes SMAD4, BMPR1 -Maladie de Cowden - gène PTEN

Formes familiales de cancer colo-rectal Maladie de Lynch ou syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer)

Syndrome H.N.P.C.C. HISTORIQUE 1913- AS Warthin: Description d ’une forme « héréditaire » de cancer colo-rectal dans une grande famille (famille G.) 1966- HT Lynch: « cancer family syndrome » à propos de deux grandes familles 1971- HT Lynch: Famille G 1984- CR Boland: introduction du sigle HNPCC pour: « hereditary non polyposis colo-rectal cancer » 1990- Critères d ’Amsterdam

Famille 98048, Lynch II, MSH2 E698X. Côlon 47 ans Utérus 47 ans Utérus Larynx 47 ans Utérus 47 ans Côlon 40 ans Rectum 47 ans

Syndrome H.N.P.C.C. Critères d ’Amsterdam Agrégation familiale d ’au moins 3 cas de cancer colo-rectal (révision 99: tumeurs du spectre étroit) > prouvés histologiquement >liés deux à deux au 1er degré >polypose colo-rectale exclue >touchant 2 générations distinctes >Diagnostiqué avant 50 ans dans au moins un cas.

Famille 98014, MSH2: IVS10 +1 G>A. Défaut de pénétrance Côlon 71 ans Estomac 47 ans 69 ans 68 ans AK Côlons 40 ans 42 ans RER+ Côlon 38 ans

K colo-rectal + K endomètre, gène MSH2: 529G>T - E177X 4 ? 15 25,1 ans 16 22,2 ans 17 20,3 ans 13 32,1 ans 14 25 ans 18 24,1 ans 19 25,4 ans 12 10 28 ans Leucémie ?? 9 54 ans 11 52,2 ans K endomètre 41a K colon D 51a - RER+ 8 70 ans 7 78 ans K colon Dg 48 6 80 ans 5 90 ans 3 2 1 III II I IV

K COLO-RECTAL + K ENDOMETRE - MSH2 : 72insA Pr 17 6 ans 18 9 25 ans 11 35 ans 13 14 23 ans 10 36 ans 12 11 ans 15 30 ans 16 24 ans 5 4 48 ans K corps utérus Dg 41 K colon Dg 41 RER+ 6 49 ans K vessie 7 52 ans 19 84 ans IV III II I ?

Syndrome HNPCC Spectre tumoral étroit: Cancer colo-rectal (colon droit, peu différencié, composante mucineuse, instabilité micro-satellitaire) Cancer de l ’endomètre Cancer intestin grèle Carcinome urothélial voies urinaires supérieures Spectre tumoral élargi: Adénocarcinome gastrique Cholangio-carcinome Cancer de l ’ovaire (AK endométrioïde) Glioblastome (synrome de Turcot) Carcinome sébacée (Syndrome de Torre-Muir)

Syndrome H.N.P.C.C. Caractéristiques Transmission autosomique dominante Pénétrance incomplète et expressivité variable Atteinte colique droite prédominante Excès de carcinomes mucineux Adénocarcinomes de l ’endomètre souvent associés Age de survenue précoce Instabilité micro-satellitaire en tissu tumoral Perte d’expression immuno histo chimique MLH1 MSH2

BAT26 BAT25 BAT40 D16S515 D16S512 LmycVpA Exemples d ’instabilité microsatellitaire pour chacun des marqueurs testés. Blood Tumor BAT26 BAT25 BAT40 D16S515 D16S512 LmycVpA Poly A Poly CA

Phénotype RER+ Tumeurs coliques Cancers sporadiques : (16%) 8/49 Cancers HNPCC : mutation constitutionnelle :(100%) 9/9 mutation non identifiée :(80%) 16/20 Adénomes colo rectaux Adénomes sporadiques : (3%) 1/33 Adénomes HNPCC :(57%) 8/14

Phénotype RER+ Tumeurs extra coliques Spectre tumoral HNPCC Carcinome gastrique : (18%) 6/33 Carcinome endomètre : (22%) 4/18 Tumeurs HNPCC : (100%) 6/6 Autres tumeurs Cancer broncho-pulmonaire : 0/85 Cancer sein : 0/84 Cancer testicule 0/86

Famille 2003 034, test RER >o + perte MLH1 Recherche mutation infructueuse, MSH2 + MLH1 I 4 3 2 1 dcd à 55 ans dcd à 92 ans dcd à 63 ans dcd à 87 ans Tmétastatique Dg 61 T voies biliaires Dg 86 T siège ? II Pr 5 6 13 12 11 10 9 8 7 62 ans 79 ans 76 ans 64 ans 74 ans 71 ans dcd à 57 ans 74 ans T utérus Dg 52 T corps utérus Dg 52 T sigmoïde Dg 52 T colon D Dg 57 T col utérus Dg 52 T colon transverse Dg 72 III 3 3 6 5 Pr 27 26 25 24 23 18 19 20 21 22 15 16 14 17 48 ans 42 ans 39 ans 38 ans 46 ans 34 ans 31 ans 39 ans 43 ans T colon Dg 33 T colon Dg 37 IV 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 28 40 41 24 ans 20 ans 53 ans 20 ans 17 ans 8 ans 3 ans 14 ans 9 ans 22 ans 18 ans 9 ans 8 ans Mutation somatique BRAF absente

Famille 2005 166 - 2 localisations AK coliques synchrones Test RER >o perte immuno histo chimique de M LH1 Recherche mutation infructueuse: MLH1 + MSH2 (ponctuelle + réarrangement de grande taille) Présence d ’une mutation somatique de BRAF : V600E Pr 3 âgé de 69 ans T colon Dg 67 1 2 II I

Adéno-carcinomes colo-rectaux sporadiques avec instabilité des microsatellites 15 % environ des cancers colo-rectaux prédominance chez le sujet agé test RER >o perte d ’expression immuno histo chimique de MLH1 Hyper methylation biallélique du promoteur de MLH1 Associé à la mutation récurrente du gène BRAF: V600E

Adénocarcinome colorectal survenant dans le cadre d ’un syndrome HNPCC De 1 à 5 % des cancers colo rectaux Prédominance chez le sujet jeune, parfois très jeune Test RER positif (instabilité des micro satellites) Perte d ’expression IHC soit de MSH2, MLH1, MSH6, PMS2. Inactivation par mutation ponctuelle germinale d ’un allèle et fréquente délétion acquise de l ’autre (modèle de Knudson) Pas de mutation de BRAF associée

Les Polyposes adénomateuses colo-rectales Formes familiale de cancer colo-rectal Les Polyposes adénomateuses colo-rectales

Famille 99120 - Mutation APC : 4082insTC dcd à 68 ans dcd à 93 ans II ? ? 3 4 5 6 7 dcd à 46 ans 70 ans T colon Dg 45 T colon Dg 59 III Pr Pr 8 9 10 11 41 ans polypose 39 ans polypose dégénérée 42 ans IV Pr 12 13 14 15 16 17 16 ans 15 ans 12 ans 15 ans 13 ans 8 ans

POLYPOSE ADENOMATEUSE - APC : 5782delC Pr 15 11 ans 9 32 ans 10 29 ans T desmoïde Dg 20 2 polypes coliques 12 13 36 ans 14 38 ans 11 18 ans 8 35 ans 7 39 ans T desmoïde Dg 36 4 57 ans 5 polypose 3 59 ans 6 50 ans Polypose 16 2 55 ans K rectum Dg 50 1 83 ans IV III II I

POLYPOSE ADENOMATEUSE - APC : Q1062X Pr ? 7 8 9 33,1 ans 10 23,2 ans Non porteur 11 18,4 ans 3 53,1 ans 4 49,1 ans 5 6 46,2 ans Polypose adénomateuse 2 dcd 65,2 ans 1 dcd 78,9 ans T sein Dg 59 III II I

Polypose adénomateuse recto-colique FAP: Familial adenomatous polyposis coli Gène APC. Mutation identifiée dans + de 80% des cas. Manifestations coliques et extra coliques (tumeurs desmoïdes) Correlations génotype - phénotype. Prise en charge: colectomie preventive +/- proctectomie. Polypose atténuée: Nombre de polypes et Age de survenue - Diag. et prise en charge +difficile

Famille 2003205 - mutation MYH : 494A>G bi-allélique 1145G>A dcd à 58 ans dcd à 61 ans T larynx T sein Dg 48 T siège ? Dg 61 Pr II 3 âgée de 37 ans T colon Dg 35 + polypose discrete

Famille 2004 044 - mutation MYH : 1034C>T - 1145G>A Pr Ø 14 26 ans 13 28 ans 10 23 ans 11 12 14 ans 15 16 13 ans 17 18 19 6 53 ans 4 49 ans 3 42 ans 5 52 ans 7 55 ans 8 56 ans T colon Dg 47 9 59 ans 2 dcd à 53 ans 1 83 ans III II I

Polypose adénomateuse recto-colique Gène MYH. Base Excision Repair pathway Mutations germinales bi-alleliques ( de transmission autosomique récessive). Tableau de polypose adénomateuse discrète Explique certaines polyposes tardives et isolées sur le plan généalogique Pose le problème du statut des hétérozygotes

Famille 2001 020 - mutation MYH : Y165C - Q324X dcd à 83 ans dcd à 83 ans dcd à 90 ans II 10 9 8 7 6 5 âgée de 76 ans dcd à 75 ans 84 ans 90 ans dcd à 61 ans 84 ans T siège ? T colon Dg 82 T siège ? III 2 2 Pr 19 18 17 16 15 14 12 11 13 DCD 52 ans polypose dégénérée âgé de 57 ans âgé de 59 ans polypose opérée T hypophyse Dg 41 IV Pr Pr 22 23 24 20 21 26 25 24 ans polypes coliques 20 ans 15 ans 14 ans 24 ans 26 ans 34 ans V 27 28 7 ans 5 ans

Polypose adénomateuse recto-colique MAP : MYH associated polyposis coli Autosomique récessive: récurrence au sein de la fratrie (transmission horizontale) mutation bi-allelique: polypose colique + Risque relatif CCR « x50 » + polypes gastro duodénaux mutation mono-allelique: Risque relatif cancer colo-rectal: « x3 »