Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie Hépatite B AgHBe (-) Vincent Leroy Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble

Hépatite B AgHBe(-) : 75% des cas HBeAg négatif Portage inactif (contrôle immun) Hépatite B AgHBe (-) (mutation pré-C) ALAT < N ADN < 2 000 UI/ml Histologie normale ALAT > N ou ADN > 2 000 UI/ml Histologie anormale Pronostic à long terme excellent Risques cirrhose et cancer

Evolution spontanée après perte AgHBe N=483 patients % Age à la seroconversion HBe Chen et al, Hepatology 2010

Perte de l’AgHBs chez des porteurs inactifs Patients asiatiques 50 40 30 Probabilité cumulative de perte de l’AgHBs (%) 20 10 5 10 15 20 25 30 Années passées suite à l’inclusion Nb de patients à risque 1 965 1 731 1 039 608 163 20 Taux cumulé de perte d’AgHBs par an : 1,15 % Chu et al, Hepatology 2007

Années passées suite à l’inclusion Portage inactif et risque de CHC Principal facteur de risque : age > 40 et 50 ans Porteurs inactifs 0,015 Controles 0,010 Incidence du CHC 0,005 5 10 13 Années passées suite à l’inclusion Chen et al, gastroenterology 2010

Pièges chez le porteur inactif Porteur inactif « âgé » (>40-50 ans) Risque (faible) de CHC : échographie La cirrhose inactive Vrai porteur inactif virologique Risque de CHC : indication de traitement L’hépatite B AgHBe (-) Histoire naturelle fluctuante….(monitorage)

Tests non invasifs de fibrose 145 inactifs (ALAT < N, Ag Hbe -, ADN VHB < 2000) suivis 4 ans Comparés à 122 hépatites B Ag Hbe – F0F1 (PBH) Performance du Fibrotest et du Fibroscan 0,8 P<0,01 20 NS 0,2 15 10 0,4 5 0,2 Inactif Hépatite B Inactif Hépatite B Fibrotest Fibroscan Hilleret et al, EASL 2009

Hépatite B AgHBe(-) : histoire naturelle Complications à 5 ans 38% Age, ALAT, VHC, VHD 13% 17% Incidence 3% Asie Europe Hépatite Cirrhose Cirrhose Cancer Fattowich et al, J Hepatol 2008

ADN VHB, cirrhose et cancer ADN VHB à l’inclusion .4 n=3774 37% 1.0 x 106 n=627 1.0-9.9x105 n=344 1.0-9.9x104 n=649 300-9.9x103 n=1210 <300 n=944 P <0.001 .3 23% Incidence cumulative de cirrhose .2 .1 10% Cumulative Incidence of Liver Cirrhosis Cumulative incidence of liver cirrhosis was 5.2%, 6.3%, 10.0%, 23.0% and 37.1% for patients with HBV DNA serum levels <300, 300-9.9x103, 1.0-9.9x104, 1.0-9.9X105, and ≥106 copies/mL, respectively. Reference Iloeje U, et al. DDW 2005. Poster #M925. 6% 5% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 R.E.V.E.A.L. – HBV Study Années de suivi Iloeje et al. Gastroenterology 2006 9

Hépatite B AgHBe(-) : lésions > A1F1 % > 200 000 20 000 – 200 000 2 000 – 20 000 < 2 000 Porteurs inactifs n=203 n=91 n=63 n=42 n=35 Papatheodoridis et al, Hepatology 2008

Algorithme EASL 2009 HBeAg négatif ALAT < N ADN < 2 000 UI/ml ALAT > N ou ADN > 2 000 UI/ml Biopsie hépatique* Portage inactif Surveillance 3 –6 mois A ou F > 1 Traitement A et F < 2 Surveillance 1 UI = 5 copies * Sauf si cirrhose évidente

Objectifs du traitement Virosupression ADN indétectable Virus / Immunité Foie Perte Ag HBs ? Eradication ? Histologie hépatique ? Cirrhose ? Cancer ?

Analogue ou IFN ? IFN NUC Traitement court (48s) Tolérance difficile Perte AgHBs : possible Traitement à vie Tolérance excellente Perte AgHBs : non IFN NUC Réponse durable 20% Virosupression : 100%

IFN 48 semaines : réponse virologique à 5 ans 21% 17% 12% 7% 0% 5% 10% 15% 20% 25% ADN VHB < 10 000 cp/mL < 400 cp/mL Perte AgHBs Séroconversion HBs % de patients à 5 ans 72% Marcellin EASL 2009

Facteurs prédictifs de réponse durable ALAT (OR=1,3 / 10 UI/ml) Difficulté d’identifier les bon candidats à l’IFN Marcellin et al, Gastroenterology 2009

Prédiction per-traitement : ADN ou AgHBs? ADN : delta log < 1 à S12 : VPN très élevée AgHBs quantitatif : meilleure prédiction 4 Non répondeurs 3 Ag HBs (Log UI/ml) 2 < 0,5 log < 1 log VPN 90 97 VPP 89 92 1 Répondeurs 0,0 BL S12 S24 S48 S72 S96 Moucari et al, Hepatology 2009

Traitement par analogue Objectif : ADN du VHB non détectable (technique sensible type PCR < 20 UI/ml) EASL Guidelines, J Hepatol 2009

La suppression incomplete de la réplication du VHB conduit à la selection de variants résistants Début du traitement avec analogues nucléos(t)idiques Virus – sauvage Variants apparaissant naturellement variants avec résistance contre VHB Suppression incomplète - Puissance insuffisante - Baisse d’observance - Resistance préexistante Réplication VHB Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693 Temps 18

Incidence du CHC Suivi moyen = 40 mois Incidence cumulée (%) 10,8 8,8 20 < F4 F4 ADN VHB - ADN VHB + 16 10,8 12 8,8 8 4 2,3 0,5 N 2233 1054 982 852 Papatheodoridis et al J Hepatol 2010

Tenofovir : données à 3 ans p<0.001 p<0.001 100 100 97 99 95 91 ADV–TDF 90 83 TDF–TDF 80 70 68 60 Pourcentage de malades ADN VHB < 400 cop/ml 50 40 30 20 14 10 84 160 82 141 117 241 110 223 Week 481 Week 1442 Week 481 Week 1443 HBeAg(+) HBeAg (–) Heatcothe et al. Gastroenterology 2010. 20

Semaines de traitement 61e congrès AASLD Boston du 29 au 2 novembre 2010 ETV : Réponse virologique à S48 et S96 Etude multicentrique européenne : n = 212 20 40 60 80 100 24 48 96 Semaines de traitement 72 AgHBe- AgHBe+ % d’ADN du VHB indétectable Cette étude de cohorte des patients traités par entecavir dans 10 centres européens montre qu'une réponse virologique (définie par un ADN VHB < 80 UI /ml) est obtenue chez la très grande majorité des patients avec une réponse plus rapide chez les patients AgHBe négatif et chez les patients naïfs de traitement par NUC par rapport aux patients pré traités (p = 0,008). Zoutendijk et al, AASLD 2010

Entecavir : données de résistance à 6 ans 100 3 patients ont développé une résistance les 3 premières années 80 60 Probabilité cumulée (%) 40 Résistance 20 Années Characteristics of the three entecavir-treated patients who developed resistance: Patient 1 - HBeAg(-): Baseline mutations: M204I + L80I Emerging substitutions: L180M + M204V + S202G at Week 48 Patient 2 - HBeAg(+): Baseline mutations: – Emerging substitutions: L180M+M204V+S202G at Week 84 Patient 3 - HBeAg(+): Emerging substitutions: L180M+M204V+S202G at Week 139. T184I and rebound at Week 148 1 N=663 2 N=278 3 N=149 4 N=120 5 N=108 6 N=99 1. Tenney D, et al. 44th EASL, Apr 22–6, 2009, Copenhagen, Denmark. Oral 20. 2. Baraclude® (entecavir) SmPC Aug. 2009. 22

Quels sont les types d’échec virologiques ? analogue 1.0 Non réponse primaire < 1 log -1.0 ADN VHB (log10 IU/mL) Réponse partielle 1 log -2.0 -3.0 Echappement 1 log Réponse complete Nadir -4.0 6 12 18 Mois Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 23

Taux de réponse (ADN < 80 cop/ml) Durée de traitement (mois) ETV après traitement par LAM Etude Virgil LVD-naifs (N=116) 100 LVD sans résistance (N=20) LVD avec antécédent de résistance (N=14) 80 LVD avec résistancee (N=9) 60 P=0.007 Taux de réponse (ADN < 80 cop/ml) 40 20 2 4 6 8 10 12 Durée de traitement (mois) Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 2010;52:493-500. 24

Probability of HBV DNA <400 copies/mL TDF après traitement par ADV Etude rétrospective : suivi de 30 mois 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 p<0.0001 AR n=22 p<0.001 LAM-R n=70 Probability of HBV DNA <400 copies/mL ADV-R n=21 6 12 18 24 30 months Adapted from van Bömmel F et al. Hepatology 2010;51:73–80. 25

Observance thérapeutique : persistance Chotiyaputta et al, J Hepatol 2010

Echappement virologique : que faire ? Mauvaise observance Education thérapeutique, contrôle à 3 mois Bonne observance Faire un test de résistance Ajouter un analogue n’ayant pas de résistance croisée LAM : LAM + TDF ADV : ADV + ETV ou TDF + ETV ETV : TDF + ETV

Réponse sub-optimale ETV ou TDF Ne pas la définir comme un ADN VHB + à S48 Survenue d’un plateau Vérifier l’observance (toujours) Conduite thérapeutique : Ajout de la 2° molécule ? (expérience limitée) Switch vers la 2° molécule ? (absence de données) Ajout de l’IFN ? (absence de données)