NATURELLE & ADAPTATIVE C ENTRE H OSPITALIER R EGIONAL U NIVERSITAIRE DE L ILLE REPONSE IMMUNE NATURELLE & ADAPTATIVE Professeur Lionel Prin – Immunologie – Lille 2 Université de Lille – Nord de France Professeur Lionel PRIN, Immunologie

Préserver une intégrité SYSTEME IMMUNITAIRE Singularité individuelle Préserver un équilibre

PRESERVER L’INTEGRITE AGRESSION EXOGENE  microbien ou non microbien (toxiques irritants…) ENDOGENE  défaut de « clearance »… REPONSE IMMEDIATE IMMUNITE NATURELLE : première ligne de défense INFLAMMATION Vasodilatation – Perméabilité vasculaire (facteurs plasmatiques) Activation – recrutement cellulaire REPONSE DIFFEREE IMMUNITE ADAPTATIVE

SYSTEME IMMUNITAIRE ET DEFENSE (1) DES BARRIERES…  Barrières mécaniques • Revêtement cutanéomuqueux (Plaie – Brûlure – Abrasion  INFECTION) Péristaltisme / mouvements ciliaires / mucus…  Facteurs physicochimiques • Acidité gastrique • Enzymes : lysozyme… • Flore microbienne commensale (préserver l’équilibre) … MAIS AUSSI DES ZONES D’ECHANGES

SYSTEME IMMUNITAIRE ET DEFENSE (2) « DES RECEPTEURS » IMMUNITE INNEE • Récepteurs (« sensors » ) invariants Codage germinal IMMUNITE INTERMÉDIAIRE • Récepteurs semi-invariants IMMUNITE ADAPTATIVE • Récepteurs à domaine variable Recombinaison somatique des gènes

IMMUNITE Immunité naturelle Innée Apprise Immunité adaptative Lymphocyte 1 Cellule 2 Cellule 1 Lymphocyte 2 Récepteurs invariants Large spectre d’éléments reconnus Récepteurs variables Reconnaissance = épitope Récepteurs clonotypiques

{ } IMMUNITE NATURELLE  Reconnaissance : Cellulaires Capteurs invariants PRRs Cellulaires Solubles  Conséquences : 1 – Opsonisation – Phagocytose - Instruction 2 – Signaux d’alerte : { INFLAMMATION COMMUNICATIONS CELLULAIRES } Adjuvant de la RI adaptative

IMMUNITE INNEE RECONNAISSANCE : LES « CAPTEURS » Protéines riches en leucine (LRR) TLRs : - récepteurs transmembranaires ou intracytoplasmique (endosome) - reconnaissance : motifs « conservés » du monde microbien (PAMPs) - conséquences : effets proinflammatoires (directs ou indirects) effets antimicrobiens Autres : NLRs  NOD – NALP et NAIP (intracellulaires) Lectines de type C DECTIN 1 : présent sous macrophages et cellules dendritiques reconnaissance de b glucan (sur paroi fungique) conséquence : phagocytose d’agents fungiques Autres : Collectines et récepteurs de mannose…

Récepteur : structure (ex : TLR) Immunité Naturelle Reconnaissance Récepteur : structure (ex : TLR) Trends in Immunologie, 2003, 24 (10), 528-33

TLR et microbiologie BACTERIES TLR ARN double brin… 3 TLR VIRUS 1 2 (Bactéries Gram +)… BACTERIES TLR 4 (LPS : bactéries Gram -) 5 Flagelline… 6 9 CpG ADN ARN double brin… 3 ARN viral simple brin… 7 TLR VIRUS 8

IMMUNITE INNEE RECONNAISSANCE : LES « LIGANDS » Dectin 1 b glucan (champignons) TLR 4 LPS (bactéries gram -) TLR 2 Lipoteichoic acids (bactéries gram +) TLR 5 Flagelline TLR 9 (endosome) motifs CpG déméthylés de l’ADN (bactéries et virus) TLR 3 ARN double brin TLR 7 ARN viral simple brin NOD (intracytoplasmique) Peptidoglycanes bactériens RIG1 et MAD5 ARN viral DAI ADN viral

Immunité Naturelle Reconnaissance Les Signaux Current Opinion in Immunologie, 2002, 14 (6), 744-59

Médiateurs IMMUNITE INNEE - NATURELLE Cellule dendritique Cellulaires : actifs : préformés (stockés) ou néoformés Plasmatiques : inactif -> actif (cascades protéolytiques) Effets : Inflammation, Défense, Stimulation de la réponse adaptative Risque « d’effets collatéraux » Neutrophiles « Natural killer »

CONSEQUENCES DE L’ACTIVATION DU TLR Production de peptides antimicrobiens (défense) Défense Inflammation Production de cytokines action sur les vaisseaux (inflammation) action sur les hépatocytes Production de Mannose Binding Protein (MBP-Collectines) avec activation du système du complément (défense et inflammation) Production de C-Reactive-Protein (CRP-pentraxines) opsonisation et activation du complément (défense et inflammation) TLR Effet adjuvant Expression de nouveaux marqueurs de membrane favorise la communication cellulaire (réponse adaptative)

IMMUNITE ADAPTATIVE Cellule immunocompétente Antigène (Epitopes) spécificité immunogénicité LYMPHOCYTE Récepteur à domaine variable PARATOPE Complémentarité Image « clé-serrure » EPITOPE Conformationnel Linéaire Cryptique RECEPTEURS Lymphocytes B = Immunoglobuline : Immunité humorale Lymphocytes T = 2 chaînes : Immunité cellulaire

EPITOPE CONFORMATIONNEL IMMUNITE ADAPTATIVE RECONNAISSANCE D’ANTIGENE NATIF EPITOPE CONFORMATIONNEL OU EPITOPE LINEAIRE B RECONNAISSANCE D’ANTIGENE FRAGMENTE APPRETEMENT T CPA FRAGMENT D’AG ENCHASSE DANS UNE MOLECULE HLA

DE L’IMMUNITE INNEE A L’IMMUNITE ADAPTATIVE EXEMPLE DU ROLE DES CD

TLR et homéostasie de la RI Cellule dendritique Activation T TCR T TLR Maturation des CD Migration dans les OLS (ganglions lymphatiques, rate) Rencontre CD-lymphocytes

DE L’IMMUNITE INNEE A L’IMMUNITE ADAPTATIVE Aggression locale (Ag X) Capture (TLR) Inflammation Signaux de « danger » Organe lymphoïde secondaire Circulation Recirculation des lymphocytes Activation des cellules dendritiques RENCONTRES CD/LC Activation du lymphocyte ayant récepteur spécifique pour Ag X Reconnaissance : sélection clonale Expansion des clones sélectionnés  maturation – action Puis retour à l’homéostasie mais mémoire

IMMUNITE ADAPTATIVE Rôle des adjuvants (1) secondaire primaire réponse réponse adaptative secondaire J0 Ag J'0 Ag Contamination Contamination Incubation Guérison Symptômes Guérison J5J7 J10-J14 J'4

IMMUNITE ADAPTATIVE Rôle des adjuvants (2) Rejet  Infection Vaccination  Vaccin = Antigène(s) Reconnaissance Réponse Mémoire  Infection Guérison Rejet