Comment estimer correctement la fonction rénale? Pierre DELANAYE Service de Néphrologie (Pr JM Krzesinski) CHU-Sart Tilman Université de Liège BELGIUM Néphrologie 22 octobre 2011

Plan de l’exposé Classification de la maladie rénale chronique Intérêts d’une bonne mesure (estimation) Les méthodes de référence La créatinine sérique La clairance de créatinine sur urine de 24H Les formules basées sur la créatinine Intérêt de la Protéinurie

Intérêts d’une bonne mesure (estimation) de GFR (glomerular filtration rate) Eviter d’inquiéter trop vite ou de rassurer erronément Détecter une IR le plus précocement possible Adapter la dose des médicaments à élimination rénale Faire la chasse aux néphrotoxiques non nécessaires Développer une stratégie de prévention de la progression et du risque CV

Résumé des guidelines National Kidney Fondation Am J Kidney Dis, 2002, 39, S1-266

Les méthodes de référence Clairance d’une substance en ml/min: volume de plasma épuré de cette substance par unité de temps Marqueur plasmatique idéal de GFR: production constante inerte, non toxique non lié aux protéines et librement filtré au niveau glomérulaire absence de sécrétion et de réabsorption au niveau tubulaire absence de clairance extra-rénale « facile » à mesurer

Les méthodes de référence Marqueurs Avantages Inconvénients Inuline Référence historique Aucun effet secondaire Coût élevé Relativement difficile à obtenir Dosage complexe, non standardisé Clairance plasmatique non recommandée Iothalamate Le plus utilisé aux USA Méthode de dosage précise Méthode nucléaire ou froide Probable sécrétion tubulaire Allergie à l’iode Peu disponible en Europe Iohexol Contrôle externe EDTA Méthode nucléaire uniquement Non disponible aux USA DTPA Liaison aux protéines

Les méthodes de référence: exemple du iohexol Iohexol (clairance plasmatique) Durée 6 heures, 2 ponctions veineuses Prise de sang à 2, 3, 4 et 6 heures À jeun (±) Coût pour le patient: 15 euros (ticket modérateur d’une bio) pour l’INAMI: 70 euros pour le labo: 120 minutes (20 minutes de travail pour le technicien)

Les méthodes de référence VARIABILITE ou REPRODUCTIBILITE de la méthode : 4-8% si pas IR , 12% si GFR<30 ex : GFR=100 ml/min soit 104 soit 96 GFR=30 ml/min soit 33 soit 26 Pour un suivi de la GFR chez même patient: ne pas corriger pour le BSA Brochner-Mortensen, Scand J Clin Lab Invest, 1982, 42, 261-4 Delanaye P, Nephrol Ther, 2009, 5, 614 Delanaye P, Nephrol Dial Transplant, 2008, 23, 4077

Valeurs normales de GFR Poggio E, Kidney Int, 2009, 75, 1079

Wetzels JF, Kidney Int, 2008, 73, 657

Indication d’une mesure précise du DFG Don de rein Application d’une chimiothérapie néphrotoxique Âges extrêmes Poids extrêmes Greffe d’organes Cirrhose Maladies musculaires, paraplégie, tétraplégie Etude clinique ayant le DFG comme critère de jugement Stevens LA, J Am Soc Nephrol, 20(11), 2305

Photograph of Max Jaffe (1841–1911). Créatinine sérique Photograph of Max Jaffe (1841–1911). Photograph of Max Jaffe (1841–1911). Delanghe J R , NDT Plus 2011;4:83-86

NephroTest Cohort (France) Quelle GFR pour les patients avec une créatinine sérique mesuré à 80 µmol/L (0.9 mg/dL)? IC 95% for subjects<65 years old IC 95% for subjects>65 years old Valeurs de référence Pour la créatinine GFR Avec l’aimable permission de Marc Froissart

Créatinine sérique Relation créatinine sérique – GFR exponentielle ! Une augmentation de la concentration de la créatinine sérique de 0,6 à 1,2 mg/dl reflète une diminution de la GFR de 50 % Alors qu’un accroissement de 5 à 7,5 mg/l reflète une chute de la GFR de 25 % seulement Différentes techniques de mesure: Jaffe et enzymatique Plusieurs types de « Jaffe », différentes calibrations Delanaye P, Ann Biol Clin (Paris), 2010, 68, 531

Créatinine sérique: limitations Concentration ne dépend pas que de la GFR: sexe âge ethnie masse musculaire(créatine) Créatinine n’augmente pas tant que la GFR n’a pas chuté de 50% Très mauvaise sensibilité en général (exécrable en particulier) Delanaye P, Ann Biol Clin (Paris), 2010, 68, 531

Créatinine sérique: limitations (suite) Sécrétion tubulaire de créatinine 10 à 40% Interactions médicamenteuses inhibiteur de le sécrétion tubulaire (cimétidine, triméthoprime, amiloride, triamtérène, spironolactone) fibrates « hautes concentrations » (acétylcystéine, dobutamine, lidocaine, acise ascorbique) Excrétion extra-rénale Pseudochromogènes (le glucose, le fructose, l’acide ascorbique, les protéines, l’acide urique, l’acétoacétate, l’acétone, le pyruvate et certaines céphalosporines) Interaction si bilirubine haute Delanaye P, Ann Biol Clin (Paris), 2010, 68, 531

Créatinine sérique: à la poubelle? Bon marché (0,04€ pour Jaffe) Très bonne spécificité Bon CV analytique Privilégier les techniques enzymatiques

La clairance de créatinine sur urine de 24H N’est plus recommandée par aucune société savante (sauf peut être si morphotype particulier, USI, IR pré-terminale) Sécrétion tubulaire de 10 – 40 % (cimetidine et clairance d’urée) Erreur dans la récolte et variabilité de l’excrétion de créatinine Intéressant pour la nutrition (sel et protéines) Variabilité énorme 22 et 27% pour les « entraînés » 50 – 70 % pour les autres

Clairance de creatinine Etude de Cockcroft originale Echantillon final n=249 MAIS échantillon de départ 505 patients hospitalisés avec 2 clairances disponibles Exclusion de 49% (!) parce que : Variabilité de la créatinine sérique > 20%: n=29 Creatinine excretion/24 h < 10 mg/d: n=8 Inadéquate (?) data: n=65 Variabilité de l’excrétion de creatinine > 20%: n=173 (34%) Cockcroft DW, Nephron, 1976, 16, 31

Les formules basées sur la créatinine Formule de Cockcroft et Gault (1) : ((140-âge) X poids (kg) /(72 X créatinine (mg/dl)) X (0.85 pour les femmes) Formule simplifiée du MDRD (2) : 186 X (créatinine mg/dl)-1.154 X (âge)-0.203 X (0.742 pour les femmes) X 1.212 si noir Cockcroft, Nephron, 1976,16,31-41 Levey, Ann Int Med, 1999, 130, 461-470

Les formules basées sur la créatinine Cockcroft MDRD Population Canada 1976 USA 1999 N 249 1628 GFR moyenne 73 40 Référence Clairance créatinine Iothalamate Assay Jaffe Jaffe cinétique % femme 4 % black 0 (?) 12 Age moyen 18-92 51 Poids moyen 72 79.6 Correction par BSA non oui Accuracy 67% dans 20% 90% dans 30%

MDRD dans une population saine Plusieurs auteurs ont bien montré que MDRD sous estimait la GFR dans une population saine Poggio ED, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 459 Froissart M, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 753 Hallan S, Am J Kidney Dis, 2004, 44, 84 Rule AD, Ann Intern Med, 2004, 141, 929

Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou si la créatinine est normale)? Équation construite à partir d’une population IRC… et la relation créatinine-GFR n’est pas la même chez le sujet sain et chez le patient IRC Perrone RD, Clin Chem, 1992, 38, 1933-1953

Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou si la créatinine est normale)? Différences de calibration de la créatinine Pour l’étude MDRD: Cleveland Laboratory, Pr Van Lente): Jaffe cinétique modifié (Beckman Astra CX3) Dans l’étude NHANES: Jaffe cinétique modifié (Hitachi 737) différence de 0.23 mg/dl entre les deux techniques (résultats plus hauts avec Hitachi) GFR sera différente de 6 ml/min/1.73m² pour une créatinine de 2 mg/dl GFR sera différente de 21 ml/min/1.73m² pour une créatinine de 1 mg/dl Coresh J, et al. Am J Kidney Dis, 2002, 39, 920-929

Calibration de la créatinine Coresh, J. J Am Soc Nephrol 2002;13:2811

=175 X (creatinine mg/dl)-1.154 X (age)-0.203 Besoin d’une calibration standard… Nouvelle formule MDRD formula avec une créatinine “traçable” (versus méthode IDMS) (Roche Diagnostics, Hitachi P module Creatinase plus) =175 X (creatinine mg/dl)-1.154 X (age)-0.203 X (0.742 if woman) X 1.212 if black Levey AS, Ann Intern Med, 2006, 145, 247

Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou si la créatinine est normale)? Argument analytique DIFFERENCE CRITIQUE = f(CVa, CVi) = 13% (enzymatic) = 19% (Jaffe) Male, Caucasian, 60 years: Creat = 140 µmol/l (1.6 mg/dL) ≈ GFRMDRD=45 ml/min/1.73m² Serum Creat= 122 µmol/l (1.4 mg/dL) GFRMDRD= 53 ml/min/1,73m² 113 Serum Creat= 158 µmol/l GFRMDRD= 39 ml/min/1,73m² 167 58 37 Différence potentielle de ± 15% en terme d’ eGFR seulement due à l’imprécision de la créatinine La précison de la GFR estimée dépend de la précison de la créatinine Delanaye, P. et al. Nephron Clin Pract, 2008;110:c48-c51

MDRD: forces Mise au point sur un échantillon large Iothalamate Résultats automatiques Nbr études de validations externes

1999-2011 Lewis J, Agodoa L, Cheek D, Greene T, Middleton J, O'Connor D et al. Comparison of cross-sectional renal function measurements in African Americans with hypertensive nephrosclerosis and of primary formulas to estimate glomerular filtration rate. Am J Kidney Dis 2001;38:744-53. Rule AD, Gussak HM, Pond GR, Bergstralh EJ, Stegall MD, Cosio FG et al. Measured and estimated GFR in healthy potential kidney donors. Am J Kidney Dis 2004;43:112-9. Hallan S, Asberg A, Lindberg M, Johnsen H. Validation of the Modification of Diet in Renal Disease formula for estimating GFR with special emphasis on calibration of the serum creatinine assay. Am J Kidney Dis 2004;44:84-93. Rule AD, Larson TS, Bergstralh EJ, Slezak JM, Jacobsen SJ, Cosio FG. Using serum creatinine to estimate glomerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease. Ann Intern Med 2004;141:929-37. Stevens LA, Manzi J, Levey AS, Chen J, Deysher AE, Greene T et al. Impact of creatinine calibration on performance of GFR estimating equations in a pooled individual patient database. Am J Kidney Dis 2007;50:21-35. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999;130:461-70. Poggio ED, Wang X, Greene T, Van Lente F, Hall PM. Performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:459- 66. Froissart M, Rossert J, Jacquot C, Paillard M, Houillier P. Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol 2005;16:763-73. Poggio ED, Nef PC, Wang X, Greene T, Van Lente F, Dennis VW et al. Performance of the Cockcroft-Gault and modification of diet in renal disease equations in estimating GFR in ill hospitalized patients. Am J Kidney Dis 2005;46:242-52. White C, Akbari A, Hussain N, Dinh L, Filler G, Lepage N et al. Estimating glomerular filtration rate in kidney transplantation: a comparison between serum creatinine and cystatin C-based methods. J Am Soc Nephrol 2005;16:3763-70. Zuo L, Ma YC, Zhou YH, Wang M, Xu GB, Wang HY. Application of GFR-estimating equations in Chinese patients with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2005;45:463-72. Ibrahim HN, Rogers T, Tello A, Matas A. The performance of three serum creatinine-based formulas in estimating GFR in former kidney donors. Am J Transplant 2006;6:1479-85. Ma YC, Zuo L, Chen JH, Luo Q, Yu XQ, Li Y et al. Modified glomerular filtration rate estimating equation for Chinese patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2006;17:2937-44. Virga G, Gaspari F, Thomaseth K, Cara M, Mastrosimone S, Rossi V. A new equation for estimating renal function using age, body weight and serum creatinine. Nephron Clin Pract 2007;105:c43-c53. Stevens LA, Coresh J, Feldman HI, Greene T, Lash JP, Nelson RG et al. Evaluation of the modification of diet in renal disease study equation in a large diverse population. J Am Soc Nephrol 2007;18:2749-57. Bjork J, Back SE, Sterner G, Carlson J, Lindstrom V, Bakoush O et al. Prediction of relative glomerular filtration rate in adults: new improved equations based on Swedish Caucasians and standardized plasma-creatinine assays. Scand J Clin Lab Invest 2007;67:678-95. Imai E, Horio M, Nitta K, Yamagata K, Iseki K, Hara S et al. Estimation of glomerular filtration rate by the MDRD study equation modified for Japanese patients with chronic kidney disease. Clin Exp Nephrol 2007;11:41-50. Issa N, Meyer KH, Arrigain S, Choure G, Fatica RA, Nurko S et al. Evaluation of creatinine-based estimates of glomerular filtration rate in a large cohort of living kidney donors. Transplantation 2008;86:223-30. Chudleigh RA, Ollerton RL, Dunseath G, Peter R, Harvey JN, Luzio S et al. Performance of the revised '175' Modification of Diet in Renal Disease equation in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2008;51:1714-8. van Deventer HE, George JA, Paiker JE, Becker PJ, Katz IJ. Estimating glomerular filtration rate in black South Africans by use of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations. Clin Chem 2008;54:1197-202. Tsinalis D, Thiel GT. An easy to calculate equation to estimate GFR based on inulin clearance. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3055-61. Matsuo S, Imai E, Horio M, Yasuda Y, Tomita K, Nitta K et al. Revised equations for estimated GFR from serum creatinine in Japan. Am J Kidney Dis 2009;53:982-92.

Statistiques Bonne corrélation: une condition “sine qua non” mais insuffisante Biais: moyenne des différences = l’erreur systématique Précision: ET autour du biais = l’erreur aléatoire Exactitude 30% = % de eGFR entre ± 30% de la GFR mesurée True GFR GFR method 1 unbiased/ precise -30% +30% biased/ unprecise GFR method 2

CKD-EPI 5504 sujets (2874 avec GFR<60) Créatinine calibrée

MDRD: les avantages Excellente performance pour les stades 3-4 Meilleurs résultats d’exactitude à 30%: 80-85% Mieux que Cockcroft surtout en précision, aux stades 3-4, chez les obèses Adaptée pour les créatinines standardisées (IDMS traceable)

MDRD: les limites MDRD biaisée et moins précise pour les GFR hautes Proportion non négligeable de patient avec GFR>60 ml/min classé en stade 3 Sous estime GFR chez jeune femme Un peu moins performante que Cockcroft pour les stades 1-2 Quid chez les greffés reins?

MDRD: limitations: les facteurs etniques Facteur Asiatique: Chinois: 1,233 Japonais: 0,808 How explain this discrepancy? (Delanaye P, Rule AD, Kidney Int, 2011) Facteur Afro-Américain : 1,21 Facteur trop haut pour les AA “sains” (Delanaye P, Clin J Am Soc, 2011, 6, 906) “Epidemiological paradox” (Peralta CA, NDT, 2010, 25, 3934)

La nouvelle equation CKD-EPI

CKD-EPI Development dataset: n=5504 Internal validation: n=2750 External validation: n=3896 Creatinine calibrée (different ways) Median GFR in the development = 68 mL/min/1.73 m²

CKD-EPI: discussion Lower CKD prevalence in epidemiological studies Better bias in eGFR >60 ml/min/1.73m² than MDRD Confirmed by: Michels, CJASN, 2010 Horio, AJKD, 2010 Soares, AJKD, 2010 Orskov, Am J Nephrol; 2010 Tent, CJASN, 2010 Not (fully) confirmed by: Nyman, Scand J Clin Lab Invest, 2011 Camargo, Diabet Med, 2010 Van Deventer, NDT, 2011 Kukla, NDT, 2010 Lower CKD prevalence in epidemiological studies Better in eGFR >60 ml/min/1.73m² than Cockcroft (?) Precision: not better !! Ethnicity factor: probably not better

MDRD n’est pas magique ! Dans des populations spécifiques où la créatinine est particulièrement inadéquate (=population avec masse musculaire basse), la formule MDRD ne sera ni exacte ni précise Extreme BMI (Froissart M, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 753) Cirrhotic (Skluzacek PA, Am J Kidney Dis, 2003, 42, 1169) Renal transplanted (Mariat C, Kidney Int, 2004, 65, 289) Intensive Care (Hoste EAJ, NDT, 2005, 20, 747) Severely ill (Poggio ED, Am J Kidney Dis, 2005, 46, 242) Heart transplanted (Delanaye P, Clin Transplant, 2006, 20, 596)

Faut-il encourager l’utilisation de MDRD (CKD-EPI)? (TAKE HOME MESSAGE) OUI…car c’est sans doute la meilleure estimation de la GFR basée sur la créatinine…mais: Ne pas donner un résultat en valeur absolue si GFR est supérieure à 60 ml/min/1.73 m²… Favoriser une créatinine calibrée versus IDMS, enzymatique Les résultats du MDRD reste une estimation Importance du contexte clinique !! CKD-EPI: peut-être… Rainey PM, Clin Chem, 2006, 52, 2184 Levey AS, Clin Chem, 2006, 52, 2188

RECHERCHE DE LA PROTÉINURIE TIGETTE SI + ANALYSE QUANTITATIVE A 1 OU 2 SEM D’INTERVALLE SI + RÉFÉRER AU NÉPHROLOGUE

DÉFINITIONS DE LA PROTÉINURIE Toujours confirmer!!

PROTÉINURIE : FAUX + OU -

adjusted relative risk for Ranking for adjusted relative risk for various outcomes Kidney International 2011 Meta-analysis of 45 cohorts n=1.500.000 with 5 years of follow-up Levey, Eckardt … Gansevoort; KI 2011

Merci