Application à l'épilepsie Intégration de modèles de dynamique neuronale et de sources d'activité pour l'interprétation du signal EEG. Application à l'épilepsie F. Wendling 1, J.M. Badier 2 1 Laboratoire Traitement du Signal et de L’Image, INSERM 9934 Université de Rennes 1, Campus de Beaulieu, 35042 Rennes Cedex, France 2 Laboratoire de Neurophysiologie et Neuropsychologie, Unité d’Epileptologie, INSERM 9926 Université de la Méditerranée, 13385 Marseille Cedex 5, France LTSI

Contexte Epilepsies partielles Sémiologie Pharmacologie Signaux électro-magnétiques Epilepsies partielles EEG, MEG "Signaux de surface" Imagerie médicale (IRM, TDM, Méd.nucléaire) SEEG StéréoElectroEncéphaloGraphie "Signaux de profondeur" Processus cérébraux

Exploration SEEG SEEG exploration Intracerebral multiple lead electrodes (lead:  0.8 mm, L 2mm) SEEG exploration

Interprétation des observations Identification des réseaux épileptogènes Anatomie physiologie Neurologie Données cliniques Experts (NeuroPhy) Modélisation des dynamiques et des processus Patient k Traitement du signal Méthodes descriptives des dynamiques locales (détection, segmentation, caractérisation, classification) Méthodes descriptives des processus globaux (mise en correspondance) Patient j Patient i Observations (EEG, SEEG) Plateforme coopérative Traitement des signaux Visualisation/Représentation

Traitement des signaux EEG (mise en correspondance et mesures de relation)

De l’exploration SEEG au traitement des signaux Monitoring video-eeg Traitement du signal Relations statistiques

Méthodes d’estimation du couplage statistique entre signaux Méthodes linéaires : Coefficient de corrélation linéaire, Cohérence (Brazier 65, Gotman, Duckrow, …) Méthodes non linéaires : Entropie mutuelle (AAMI, Mars 83), Régression non linéaire (Pijn 90), Prédiction mutuelle non linéaire (Schiff 96, …)

Régression non linéaire Exemple sur données réelles à partir de la station d ’analyse des signaux biomédicaux : Régression non linéaire

Résultats cliniques. Exemple (1/2) Période intercritique: h2 moyen 0.15 Période critique: - Pas d’intéraction précoce avec le NCx - Amygdale leader sur l’hippocampe Sous-type mesial

Résultats cliniques. Exemple (2/2)  Période intercritique : h2 moyen 0.22  Période critique : T2 “leader” sur l’amygdale Sous-type latéral-mésial

Classification des épilepsies temporales NCTX H A NCTX H A NCTX H A NCTX H Ref: Bartolomei et al., Clinical Neurophysiology, 2001.

Mesure de relation en sous-bandes Exemple sur données réelles à partir de la station d ’analyse des signaux biomédicaux : Mesure de relation en sous-bandes

Méthodes de suivi des relations en temps et en fréquence Question : les relations statistiques s’établissent-elles sur des « rythmes » particuliers ? Bandes de fréquence caractéristiques de l ’EEG

Application à l ’analyse des « décharges rapides » 1 sec Wendling et al., Brain, 2003 SEEG recording Seizure onset

10 patients (épilepsie frontale ou fronto-temporale) 3 sites distants Matériel - Méthode 10 patients (épilepsie frontale ou fronto-temporale) 3 sites distants Caractérisation énergie et relations (4 sous-bandes) Exemple :

Décorrélation spatiale des signaux Désynchronisation Résultats Décorrélation spatiale des signaux Désynchronisation Re-synchronisation // études récentes

Modélisation des signaux EEG

Interprétation physiologique des signaux EEG et SEEG Relier les quantités mesurées sur les signaux SEEG aux mécanismes physiologiques sous-jacents à l’origine des activités paroxystiques  Difficultés : - Choix des quantités à mesurer et choix des méthodes d’estimation - Evaluation des performances statistiques des estimateurs candidats - Relation entre estimées et mécanismes physiologiques ... ? Enregistrement SEEG Modélisation

Approche méthodologique Modèle de populations neuronales couplées Génération Signaux EEG simulés Modèles de réseaux Paramètres Amélioration Méthodes de Traitement du Signal Choix/ Évaluation des performances statistiques Analyse de l’EEG Résultats Interprétation Meilleurse compréhension Zone épileptogène signaux SEEG réels Réseaux épileptogènes Génération

Modélisation des signaux EEG Au niveau « global » (processus) Décrire certains « enchaînements » (dynamique spatio-temporelle des crises) Analyser des régularités (reproductibilités des processus critiques) Au niveau « local » (signaux) Décrire les dynamiques reflétées par les signaux EEG Interpréter ces dynamiques Etudier les transitions intercritique/critique

Les classes de modèles

Un exemple de modèle linéaire : le modèle AR Premières applications à l ’EEG dès 1970 (Lopes Da Silva, Bodenstein et Praetorius) Principe du modèle AR d’ordre N: « l’échantillon courant peut s’expliquer par la combinaison linéaire des N échantillons passés + bruit »: Identification des coefficients ai : - basée sur l’autocorrélation du signal - minimisation de l’erreur quadratique moyenne - différents algorithmes (récursivité) Champs d’application : analyse spectrale, détection, segmentation

Exemples de signaux réels / signaux simulés Signaux SEEG Réels

Principes: Lorentz Rössler Modèles non linéaires - Systèmes dynamiques non linéaires (N.L.) - Utilisation d’oscillateurs N.L. génériques (Lorentz, Rössler, Van der Pol, ...) Utilisation récente dans le cadre de l’EEG: mesures d’interdépendances N.L. entre les signaux (Martinerie et al. 1998) Un exemple: Couplage de 2 oscillateurs. Evaluation de méthodes NL Lorentz Rössler

Modèles « physiologiquement pertinents »

Modèle de type Hodgkin & Huxley Modèles cellulaires Modèle de type Hodgkin & Huxley - Modèle de potentiel membranaire axonique Modèle de neurone (compartimental) - Conductances activées par neurotrans., constantes de temps membranaire, retards axoniques (Hodgkin AL, Huxley AF (1952) A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. Journal of Physiology 117: 500-544) Traub R.D., Wong R.K.S., Miles R., Michelson H., A model of a CA3 hippocampal pyramidal neuron incorporating voltage-clamp data on intrinsic conductances, J. Neurophysiol., 66(2):635-650, 1991. David T. J. Liley et al. 1999

Modèles de réseaux de neurones Interconnections excitatrices denses Rôle de l’inhibition Ré-entrées Mécanismes de synchronisation Limites The spatio-temporal activity of a square array of 6400 simulated neurons in response to a random (excitatory Poisson spike train input, mean interspike interval 10ms) 5% excitatory cells. Boundary conditions were absorptive. Figures (a) -(d) represent successive frames of network activity at approximately 10ms intervals. The soma membrane potential is represented as both height and colour, with the colour scale varying from hyperpolarised (blue) to depolarised (red). D.T Liley, et al., Network:Computation in Neural Systems, 1999

Des modèles de neurones aux modèles de populations de neurones (1/2) Quelques chiffres: Cortex cérébral : 10 milliards de neurones Chaque neurone est connecté à un grand nombre de neurones (100 à 100 000 synapses/neurone) Interactions au sein des réseaux dynamiques d’ensembles Feedback coopératif, compétitif, et négatif Le signal EEG est le reflet de ces dynamiques « Sommation des PPS générés par un grand nombre de cellules activées de manière quasi-synchrone »

Des modèles de neurones aux modèles de populations de neurones (2/2) Modèles de populations: Freeman (~1970), Wilson & Cowan (1972), Lopes de Silva (1974, 1999), Jansen (1993, 1995) Fondement: W.J. Freeman, Tutorial on neurobiology: From single neurons to brain chaos, Int. J. Bif. Chaos, 1992

Le modèle de Freeman (1/2) Système olfactif (récepteurs  bulbe olf.  noyau olf. Ant.  cortex prépyiforme) Equation différentielle ordinaire du 2ème ordre

Le modèle de Freeman: résultats W.J. Freeman, Simulation of chaotic EEG patterns with a Dynamic Model of the Olfactory System, Biol. Cyb., 1987

Le modèle de population Population neuronale Caractéristiques:  Cellules principales / interneurones locaux  Processus excitateurs/inhibiteurs  Non linéaire From Kandel & Shwarz 1993 Modèle Gain synaptique Constantes de temps moyennes Nombre moyen de synapses Densité moy. de PA  PPS moyen PPS moyen  Densité moy. de PA

Modèle de populations neuronales couplées Population de neurones Modèle de population unique Couplages excitateurs (direction, degré & retards) Modèle de populations couplées Ref: Wendling et al., Biological Cybernetics, 2000

Simulation de signaux EEG à partir d’un couplage UNI-DIRECTIONNEL 1 2 Légende E/I + : Augmentation du rapport Excitation/Inhibition C+ : Augmentation du couplage UNI-DIRECTIONNEL

Simulation de l’EEG à partir d’un couplage BI-DIRECTIONNEL 1 2 Légende E/I + : Augmentation du rapport Excitation/Inhibition C+ : Augmentation du couplage BI-DIRECTIONNEL

Evaluation des méthodes de traitement du signal Couplage UNDIRECTIONNEL Couplage BIDIRECTIONNEL 1 2 1 2 Signaux simulés Gyrus temporal moyen Signaux SEEG réels ? Degré / Direction Gyrus temporal supérieur

Couplage uni-directionnel versus couplage bi-directionnel h2xy Uni-directionnel Dxy h2xy Bi-directionnel Dxy Ref: Wendling et al., Clinical Neurophysiology, 2001.

Equations

Comparaison signaux simulés / signaux réels  Configuration initiale: - 3 populations - couplages unidirectionnels  Introduction d’un “retro-couplage”  Signaux réels

Transitions spontanées  Activité reflétée dans l’amygdale au début d’une crise (TLE)  Comparaison entre les signaux réels et simulés lorsque le rapport E/I est positionné sur une valeur frontière entre 2 types d’activité

Comparaison signaux simulés / signaux réels Problème : rythmes rapides (gamma)? - Similarités des dynamiques observées / simulées - Niveau macroscopique du modèle (population)  nature des signaux réels - Description des mécanismes neurophysiologiques (équilibre entre processus inhibiteurs et excitateurs)

Position du problème et objectif Hippocampe Rythmes rapides critiques - activité caractéristique des épilepsies partielles humaines - enregistrées grâce à la SEEG - intéressent souvent et quasi-simultanément des régions distantes - peu décrites dans la littérature, donc peu étudiées (Fisher 1992) - mécanismes encore mal connus (PPSI sur les pyramidales, Engel et al.) - analyse visuelle difficile (relations de précédence ?) Objectif - Interpréter les dynamiques et les transitions entre ces dynamiques Nécessité de modifier le modèle

Données récentes de la littérature 1) La génération des activités dans la bande gamma est liée au comportement des interneurones (« inhibition-based rhythms ») (Traub, Jefferys, …, 1999) Pyramidal cells Interneurons 2) L’activité des interneurones somatiques (circuit GABAA,fast) est contrôlée par celle des interneurones dendritiques (GABAA,slow ) (Banks, Neuron 2000) 3) Dans le modèle expérimental d ’épilepsie focale (acide kainate), l’altération de l ’inhibition GABAergique n ’est pas uniforme - baisse de l’inhibition dendritique, accrois. inhibition somatique (Ben Ari, Nature Neurosc. 2000)

Extension du modèle Ref: Wendling et al., European J. Neurosc., 2002

Activités générées par le modèle / activités réelles

Résultats: pointes sporadiques Modèle Réel (hippocampe) Fréquence Temps

Résultats: activités quasi-sinusoïdales Fréquence Temps Réel (hippocampe) Modèle

Résultats: activités rapides Fréquence Temps Réel (hippocampe) Modèle

Exploration du modèle (excitation, inhibition D & S) G:somatic inhibition B:dendritic inhibition A:excitation (A,B,G)

Transition intercritique  critique (1/3) 2 3 4 G:somatic inhibition B:dendritic inhibition 1 2 3 4

Transition intercritique  critique (2/3) 1 2 3 4

Transition intercritique  critique (3/3)

Réel vs simulé

Interictal  ictal transition: 2nd example

Discussion (1) - Niveau macroscopique du modèle (population)  nature des signaux réels - Cette classe de modèles peut être spécifiquement adaptée à certaines structures cérébrales - Description de certains mécanismes neurophysiologiques (équilibre entre processus inhibiteurs et excitateurs) - Confrontation nécessaire aux données réelles obtenues grâce à la clinique ou à partir d’études expérimentales

Discussion (2) - Perspectives  Modèle: - description des dynamiques impliquées dans la transition intercritque/critique - confirmation, chez l’homme, de résultats récents obtenus sur modèles animaux  Méthodes de traitement de l’information : - Modèle à populations multiples - Identification des paramètres à partir des signaux réels  Recherche clinique : - Meilleure compréhension de l'organisation de la Z.E. à l’origine des activités rapides - Identification de réseaux épileptogènes - Typologie des crises et des épilepsies Modèles Méthodes traitement de l’information Réseaux épileptogènes

Relevance of model parameters evolution? Model identification Model Simulated signal Relevance of model parameters evolution? Signal processing Real signal

Questions ...