Difficultés des traitements antiviraux Anti-VHB et anti-VHC Stanislas Pol, MD, PhD Unité d’Hépatologie & Inserm U-370 Hôpital Cochin, Paris, France

Traitements anti-VHB Qui traiter Quel primoTt: marketting?

Qui traiter?

Charges virales élevées Immunotolérance Copies/ml 108 Charges virales élevées Immunotolérance 107 106 Charges virales intermédiaires 105 Immunoélimination 104 Portage inactif 103 Charges virales faibles 102 10 Charges virales indétectables Guérison ? 1

Charges virales élevées Immunotolérance Copies/ml 108 Charges virales élevées Immunotolérance 107 106 Charges virales intermédiaires 105 Immunoélimination 104 Portage inactif 103 Charges virales faibles 102 10 Charges virales indétectables Guérison ? 1

Immunoélimination: hépatite chronique ALT élevées inflammation Copies/ml 108 Immunoélimination: hépatite chronique ALT élevées inflammation fibrose/cirrhose 107 106 CTL Hépatocyte Non infecté 105 perforine Fas 104 HBc/e Ag HBV 103 102 HLAI 10 Hépatocyte infecté 1

Immunoélimination: hépatite chronique ALT élevées inflammation Copies/ml 108 Ag HBe: 35% virus sauvage Anti-HBe: 65% virus mutant Pré-C charge virale faible fibrose plus marquée Immunoélimination: hépatite chronique ALT élevées inflammation fibrose/cirrhose 107 106 105 104 103 102 10 1

Immunoélimination: hépatite chronique ALT élevées inflammation Copies/ml 108 Ag HBe: 35% virus sauvage Anti-HBe: 65% virus mutant Pré-C charge virale faible fibrose plus marquée Immunoélimination: hépatite chronique ALT élevées inflammation fibrose/cirrhose 107 106 105 104 103 Evaluation (biomarqueurs/PBH) Traitement si A>1 F>1 102 10 1

Charges virales élevées Immunotolérance Copies/ml 108 Charges virales élevées Immunotolérance 107 Rupture de tolérance 106 Charges virales intermédiaires 105 Immunoélimination 104 Portage inactif 103 Charges virales faibles Arrêt de replication 102 10 « Guérison » Charges virales indétectables 1

Charges virales élevées Immunotolérance Copies/ml 108 Charges virales élevées Immunotolérance 107 Rupture de tolérance 106 Charges virales intermédiaires 105 Immunoélimination Réactivation 104 Portage inactif 103 Charges virales faibles Arrêt de replication 102 10 « Guérison » Charges virales indétectables 1

Qui traiter? Les patients ayant une multiplication virale évaluée de façon dynamique responsable d’une maladie significative

Comment traiter?

Activités antivirales Patient AgHBe négatif 7 Peg IFN a2a (n=177) ADV (n= 117) LAM (n= 181) -1 6 -2 ADN VHB moyen (log10 c/mL) 5 Réduction médiane ADN VHB log10 copies/mL -3 4 PegIFN - 3.91 – 4.1 3 -4 – 4.2 ADV LAM 2 6 12 18 24 30 36 42 48 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Semaines Semaines Marcellin et al. NEJM 2004; Hadziyannis et al. N Engl J Med 2003

Les 1ère lignes de traitement évidentes Patients jeunes présentant une fibrose modérée une charge virale faible ALT (activité) élevées Génotype A IFN Peg Patients âgés ou cirrhotiques compensés et non compensés transplantés et hémodialysés réactivations sévères et fibroses cholestasiantes traitements pré-emptifs Analogues

Les autres 1ère lignes de traitement Première ligne: PEG-IFN Diminution significative de l’ADN VHB (> 2 log) oui Peg-IFN pour 12 mos ADN VHB < 100.000 cop/ml 6 mois après Suivi

Les autres 1ère lignes de traitement Première ligne: analogues Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines

Les autres 1ère lignes de traitement Première ligne: analogues Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines Quelle durée? Dépistage et prévention des résistances Discussion des combinaisons thérapeutiques

Diagnostiquer la résistance Échec au traitement = rebond confirmé ≥ 1 log de la charge virale par rapport au nadir Éliminer les causes non relatives au traitement Observance Variation pharmacocinétique Confirmer la résistance génotypique L’identification des mutations peut guider le choix du traitement futur

Résistant à la LAM (L180M + M204V) Sensibilité des mutants aux analogues anti-VHB Résistant à la LAM (L180M + M204V) Résistant à ADV (n=22) (N236T) Analogues (A181V) 77% 22% Nucléosidiques Lamivudine Entecavir Emtricitabine Clevudine Telbivudine Nucléotidiques Adefovir Tenofovir - +/- + + +/- - +/- - + Zoulim Antivir Res 2004; Brunelle et al. Hepatology. 2005 ; Locarnini et al. J Hepatol 2005

Résistance à l’Adéfovir ajout ou passage à une nouvelle molécule? Patient AgHBe- compensé Patient AgHBe-, post-transplanté * ADV* 10 mg LAM* 100 mg * * 500 400 * 300 ADN VHB sérique (Log10 copies/mL) ALAT (IU/L) N236T 200 Chez les patients ayant développé une résistance à Hepsera, que ce soit des patients initialement naïf de traitement ou LAMR, la lamivudine est active en mono ou bithérapie. En raison du risque d’apparition de résistance à la LAM, il semble préférable dans ce cas de figure de préférer la combinaison thérapeutique, qui devrait prévenir l’émergence des réisstances. 100 semaines ADN VHB ALAT * ADV 10mg : 1comprimé/jour ** LAM 100mg : 1 comprimé/jour Angus et al. Gastroenterology. 2003 Villeneuve et al. J Hepatol. 2003

Les autres lignes de traitement Première ligne: PEG-IFN Diminution significative de l’ADN VHB (> 2 log) Deuxième ligne: analogues Non oui Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines Peg-IFN pour 12 mos ADN VHB < 100.000 cop/ml 6 mois après ADN VHB >100.000 copies/ml 6 mois après Suivi

Les autres lignes de traitement Première ligne: PEG-IFN Diminution significative de l’ADN VHB (> 2 log) Deuxième ligne: analogues Non oui Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines Peg-IFN pour 12 mos Quelle durée? Dépistage et prévention des résistances Discussion des combinaisons thérapeutiques ADN VHB < 100.000 cop/ml 6 mois après ADN VHB >100.000 copies/ml 6 mois après Suivi

Traitements anti-VHC Améliorer l’adhésion Contrôler la résistance

Traitements anti-VHC Améliorer l’adhésion

Bithérapie PegIFNa/ribavirine Impact de l’adhérence Interféron pégylé-a2a + ribavirine RVP selon la dose de ribavirine dans les 12 premières semaines Interféron pégylé-a2b + ribavirine RVP selon le respect ( > ou < de 80%) des doses p=0.01 RVP : 51% vs 34% (p=0,01) si génotypes 1 Mc Hutchinson et al. Gastroenterology 2002 Reddy et al. EASL 2005

Bithérapie PegIFNa/ribavirine Impact de l’adhérence Etre plus exigeant que la règle des 80% (95-100% d’adhésion) Maintenir la posologie de ribavirine p < 0,011 p < 0,011 Schiffman ML, Gastroenterology 2004 Davis GL, Hepatology 2003

Optimiser la prise en charge Gestion des effets indésirables L’observance du traitement anti-VHC améliore la RVP Des efforts doivent être faits pour : Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV Gérer les effets indésirables Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal EPO pour anémie sévère G-CSF pour neutropénies sévères Antidépresseurs antisérotoninergiques en cas de dépression Hormones thyroïdiennes de substitution en cas d’hypothyroïdie Bétabloquants pour symptômes d’hyperthyroïdie

Physiopathologie des cytopénies Effets synergiques Dénutrition Interféron Alcool Alcool Hémoglobinopathie Hypersplenisme Immuno-médié Cirrhose  TPO Ribavirine Fibrose VHC

Bithérapie PegIFNa/ribavirine Mécanismes de l’anémie Effets de l‘IFN sur la réticulocytose Reticulocytes/µl (median) 250 RBV 200 RBV + IFN 150 100 50 15 30 45 60 Days IFN impairs compensatory reticulocytosis to RBV-related hemolytic anaemia. De Franceschi et al. Hepatology 2000; 31: 997

Management de l’anémie : EPO Mean RBV dose change over time IFN/RBV Double-blind Phase Open-label Phase 100 PLACEBO CROSSOVER Epoetin alfa/epoetin alfa Placebo/epoetin alfa 50 ‡ * Mean change (mg/d) † -50 MA 5-5: Here is one that we need to check with Dr. Afdhal on. I’m confused by what appears to be an incongruity between the use of “Dose” in the title, and the units in the y-axis label. Should it be simply (mg), rather than mg/dL)? Within-group comparisons:         Epo/Epo                        Placebo/Epo     Week 8 vs study entry                 P=.303                          P <.001   Week 16 vs study entry               P=.100                          P=.202   Week 16 vs Week 8                P=.478                          P<.001 -100 No. of patients EPO/EPO Placebo/EPO 93 92 93 92 93 92 91 91 90 89 88 87 85 86 84 83 81 83 78 81 78 80 77 76 75 73 75 73 75 72 Start IFN/RBV 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Week *P < 0.001, epoetin alfa vs placebo (week 8); †P < 0.001, placebo (week 8 vs week 16); ‡P = 0.004, epoetin alfa vs placebo (week 16). Afdhal et al. Gastroenterology 2004.

Impact de l’anémie QoL and Fatigue § † * ‡ Physical Mental Vitality *P = .009, †P < .001, ‡P < .03, §P = .003; Epoetin alfa vs. Placebo. Afdhal et al. Gastroenterology 2004. .

Optimiser la prise en charge Facteurs de croissance et SVR Negative HCV RNA at W12 Controls GF EPO GCSF p = ns SVR p = ns EOT Negative HCV RNA p = ns Lebray P et al. Antiviral Ther 2005

Algorithme d’utilisation de l’érythropoïetine pour le traitement de l’anémie liée à la RBV au cours du traitement de la co-infection Anémie liée à la ribavirine : Hémoglobine : < 11,5g/dL ou D> 0,4g/dL/semaine Identifier les facteurs de risque: Femme, poids , cirrhose, AZT, Myélosuppression: renforcer Surveillance: NFS/sem. Débuter epoetin alfa (40 000 U) ou beta (30 000 U) sc/sem ou darbepoietin 150 mg sc/sem pour maintien Hb> 11,5 g/dL Réduire doses EPO si Hb> 12 g/dL Suspendre si Hb> 13 g/dL Augmenter la dose d’epoetin alfa ou beta (60 000 U s/c/sem) ou darbepoietin (300 mg sc/sem) si l’hémoglobine n’augmente pas de 1 g/dL après 4 sem* Réintroduire EPO si Hb < 12 g/dL En l’absence de réponse après 4 semaines arrêter l’EPO* Adapter les doses d’epoetin alfa, beta (5 000 - 30 000) ou darbepoietin (150 mg sc/2 sem) de façon à maintenir Hb> 12 g/dL et doses de ribavirine * Vérifier l’absence de carence martiale, vitaminique et des autres causes d’anémie; ne pas hésiter à transfuser

Algorithme d’utilisation du G-CSF pour le traitement de la neutropénie liée à l’interféron au cours du traitement de la co-infection Surveillance simple sans adaptation Neutropénie liée à l’IFN : PNN >750/mm3 Identifier les facteurs de risque: Femme, poids , cirrhose, AZT, Myélosuppression: renforcer Surveillance: NFS/sem. Neutropénie liée à l’IFN : PNN <750/mm3 Monocytes> 175/mm3 Monocytes<175/mm3 PNN<500/mm3 Débuter G-CSF: filgrastim (Neupogen) 300 ou 480 mg/ml ou lénograstime (granocyte) 13,4 ou 33,6 MUI Réduire doses si PNN>1000/mm3* Augmenter la dose pour maintenir PNN>750/mm3* Réduire doses PEG-INF* *Se méfier du jour de contrôle des PNN par rapport au jour d’injection du FCH pour éviter sur- ou sous-estimation

Valeur prédictive de la disparition de la virémie Valeur prédictive de la disparition de la virémie* à S4, S12, S24 sur la réponse soutenue 263 pts (génotype 1) traités par Peg-IFNα-2a + ribavirine 48s S4 S12 S24 N (%) RVS (%) ARN/neg 33 (13) 30 (90) 113 (43) 79 (72) 54 (20) 24 (45) ARN/pos 63 (24) 1 (1) * Seuil 50UI/ml . Ferenci P et al, J Hepatol 2005 ,43,425- 33

Optimiser la prise en charge Cinétiques virales précoces Ribavic HC-02 VPP VPN 99 100 94 82 80 71 60 40 20 W4 W12 Carrat et al. JAMA 2004

Modulation des durées de traitement selon les profils de réponse à Peg-IFN + ribavirine Répondeurs rapides Répondeurs lents Durée de négativité Durée de négativité HCV RNA Seuil de détection 12 24 48 72 Fin du Taitement Adapté de Bekkering F et al. Hepatology 2001. Buti M et al. Hepatology, Vol. 35, No.4, 2002.

Traitements anti-VHC Contrôler la « vraie » résistance

Algorithme de traitement des non répondeurs « Therapeutic insufficiency » « Virological resistance  » Retreat F3-4 F2 F0-F1 clinical trial wait Antiviral Induction Prolongation Triple therapy others Antifibrotic agents Maintenance PEG trt HCV RNA w4-12 Neg.w4 Pos.w12 48 weeks Trt Pos.w4 Neg w12 72 weeks trt

Les inhibiteurs spécifiques du VHC Inhibiteurs de protéase

Les inhibiteurs spécifiques du VHC Inhibiteurs de polymérase

SCH 503034: Virological Efficacy -2 -1,5 -1 -0,5 0,5 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Days After Treatment Start Change in HCV RNA (log) Placebo (n=16) 100mg BID (n=12) 200mg BID (n=12) 400mg BID (n=11) 400mg TID (n=10) Treatment Follow-up (Schering-Plough Pharmaceuticals, AASLD 2005)

SCH 503034 Combination with pegylated IFN in genotype 1 non responders -0,5 -1 Peg-Intron Alone (n=22) HCV RNA Levels Change -1,5 Peg-Intron+200 mg TID SCH503034 (n=12) Peg-Intron + 400 mg TID -2 SCH503034 (n=10) -2,5 -3 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13 Days After the Start of Treatment (Zeuzem et al., AASLD 2005)

VX 950: Virological Efficacy (Vertex Pharmaceuticals, DDW 2005)

Combination PEG-IFN and VX950 1 Baseline -1 Peg-IFN + placebo -2 HCV RNA Change from Baseline (Log 10 IU/mL) -3 -4 VX-950 -5 VX-950 + PEG-IFN -6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Study Time (in Days) (Reesink et al., EASL 2006)

Traitement de l’hépatite chronique C Recommandations thérapeutiques Génotype 2 or 3 Génotype 1 or 4 Ribavirine 1000-1200 mg + PEG Interferon180mg a2a ou 1,5mg a2b /sem 48 sem.** Ribavirine 800 mg* + PEG Interferon 180mg a2a ou 1,5mg a2b /sem 24 sem. * Adaptation au poids pour Rebetol et Pegintron **48 sem. si > 2 log à S12et PCR – à S24

TeraViC-4 Study: EoT vs EoFU Virological Responses Traitement de l’hépatite chronique C Augmenter la durée de traitement TeraViC-4 Study: EoT vs EoFU Virological Responses 48%* Relapse Rate *P=0.005 13%* 61 52 45 SVR Genotype 1 32 % Slide 47. TeraViC-4 Study: EOT vs EoFU Virological Responses The relapse rate in nonEVR patients was significantly lower in patients treated for 72 weeks compared with those treated for 48 weeks Sanchez-Tapias et al. EASL 2004. et al. EASL 2004. 80 p < 0.001 44 n=165 n=161 40 EoT EoFU EoT EoFU 48 w. (n = 149) 72 w. (n = 142) 48 weeks 72 weeks Sanchez-Tapias et al. Gastroenterology 2006

Traitement de l’hépatite chronique C Améliorations thérapeutiques Accroître les doses de PEG-IFN?

Early virological response Traitement de l’hépatite chronique C Augmenter les doses (induction de 12 sem) Similar safety profile (Aes: 25 %) Non-responders to IFN + ribavirin (RBV) in G1-infected patients 60 53.9 45.5 46.2 40 40 36.4 30.8 30.8 ARN- à S12 28.6 Il s’agit d’une étude de phase II, randomisée, ouverte multicentrique qui évalue l’efficacité et la tolérance de trois schémas thérapeutiques PEG-IFNa-2a (180 versus 270 versus 360 µg/sem.) pendant 12 semaines + RBV (1 000- 1 200 mg/j) suivi de PEG-IFNa-2a (180 µg/sem.) + RBV (1 000-1 200 mg/j) pendant 36 semaines chez les malades ayant un génotype 1 et non-répondeurs à un traitement par IFN + RBV. Les meilleures réponses virologiques sont observées dans le groupe induction 360 µg. Les effets indésirables sont similaires dans les trois groupes de malades. Ces résultats suggèrent que les schémas thérapeutiques utilisant les doses d’induction de PEG-IFNa-2a pourraient être utiles chez les malades difficiles à traiter comme les malades ayant un génotype 1 et n’ayant pas répondu aux traitements combinés classiques. 26.7 ARN- à S72 20.0 20 15.4 20 15.4 14.3 n = 15 n = 13 n = 13 n = 7 n = 13 n = 11 n = 15 n = 13 n = 13 n = 7 n = 13 n = 11 180 µg/ w. 270 µg/ w. 360 µg/ w. 180 µg/w. Low VL High VL (> 800 000 UI/ml) Early virological response SVR Diago et al., AASLD 2004 , abstract 522

Doubler la dose de PEG-INF chez NR IFN/ribavirine (essai RENEW) 1 963 pts multicentrique 0,5 µg/kg/sem. PEGa-2b+ ribavirine* (n = 137)** 48 semaines 1,5 µg/kg/sem. PEGa-2b+ ribavirine* (n = 352) 3,0 µg/kg/sem. PEGa-2b+ ribavirine* (n = 352) 30 24 % p = 0,03 24 % 20 17 % Taux de réponse virologique (ITT) 12 % 10 Fin du traitement RVS 1,5 µg/kg 3 µg/kg Le retraitement des malades VHC+ non répondeurs à l’interféron et ribavirine par l’interféron pégylé et ribavirine donne des taux de réponse virologique soutenue compris entre 10 % et 12 %. Dans cette étude prospective randomisée, les auteurs évaluent l’efficacité virologique et la tolérance d’une double dose de PEG-IFNα-2b (3 g/kg/sem.) associée à la ribavirine chez les malades VHC+ non répondeurs à un précédent traitement par IFN et ribavirine. Les malades étaient randomisés dans trois bras : PEG-IFN 0,5 g/kg/sem. + ribavirine 12-15 mg/kg/j, PEG-IFN 1,5 g/kg/sem. + ribavirine 12-15 mg/kg/j ou PEG-IFN 3 g/kg/sem. + ribavirine 12-15 mg/kg/j. Les inclusions dans le premier schéma ont été arrêtées à 137 malades en raison d’une moindre efficacité prouvée du traitement. Finalement, 352 malades ont été inclus dans chacun des deux derniers bras thérapeutiques. L’analyse a porté sur ces deux derniers schémas. Les caractères clinicobiologiques étaient similaires entre les deux groupes de malades, en particulier la proportion de génotype 1 (91 et 92 %) et d’Afro-américains (16 %). Le taux de RVS était respectivement de 12 % et 17 % dans les bras PEG-IFN 1,5 g/kg/sem. et PEG-IFN 3 g/kg/sem. (p = 0,03). La tolérance (clinique et hématologique) au traitement était similaire dans les deux groupes de malades. La proportion de réduction de traitement était respectivement de 37 % et de 45 % dans les groupes PEG-IFN 1,5 g/kg/sem. et PEG-IFN 3 g/kg/sem. Les taux d’arrêt de traitement pour effets indésirables étaient de 11 % dans le groupe PEG-IFN 1,5 g/kg/sem. et de 13 % dans le groupe PEG-IFN 3 g/kg/sem. En conclusion, chez les malades non répondeurs à l’IFN/ribavirine, le traitement PEG-IFN 3 g/kg/sem. + ribavirine est plus efficace que le traitement PEG-IFN 1,5 g/kg/sem. + ribavirine. La tolérance est similaire dans les deux schémas thérapeutiques. Arrêt du traitement pour effets indésirables 20 13 % 11 % 10 * ribavirine = 12-15 mg/kg/j (800-1 400 mg/j) ** arrêt des inclusions Gross et al. (A60), AASLD 2005

En fonction du traitement antérieur Doubler la dose de PEG-INF chez NR et Rech. à l’IFN ± RBV (essai TARGET) 1 Étude ouverte non randomisée chez 326 patients 285 malades de génotypes 1 ou 4 (201 NR, 84 Rech. à IFN ± RBV) PEG-IFN-2b 3 g/kg/sem. + RBV 13 + 2 mg/kg/j pendant 48 semaines Réponse virologique soutenue (S72) En fonction du traitement antérieur En fonction du sexe % % 50 35 43 % Homme 29 % 30 40 Femme 18 % 25 % 20 14 % 20 % 20 17 % 15 % 13 % 10 n = 285 84 201 n = 54 30 154 66 60 156 Tous Rechuteur NR Rechuteur NR IFN + RBV PEG + RBV White et al. (A 1157); AASLD 2005

Traitement de l’hépatite chronique C Améliorations thérapeutiques Accroître les doses de Ribavirine?

Effet-dose de la ribavirine IFN-PEGa2b + ribavirine (+ Erythropoïétine) Étude prospective randomisée n = 146 ARN-VHC+, génotype 1 naïfs G1  PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j G2  PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j + EPO G3 PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 15,2 mg/kg/j + EPO 12 24 48 72 Semaines Shiffman et al. (A55), AASLD 2005

Effet-dose de la ribavirine IFN-PEGa2b + ribavirine (+ Erythropoïétine) % RVP 45 * p < 0,05 versus G1 et G2 % Rechute 27 36 40 24 * 8 1 2 3 (1) (2) (3) RFT 48 % 46 % 55 % RVP 27 % 24 % 45 %  Dim Max Hb 4.1 3.6 3.8 Dose moyennes RBV 1027 1088 1227 Réduction de dose (%) 36 % 13 % 27 % Shiffman et al. (A55), AASLD 2005

TMA et réponse virologique soutenue (HALT C) RVS Malades F3-F4 non répondeurs retraités par PEG-IFNα-2a + RBV . Si ARN-VHC négatif par Amplicor® à S20, les malades étaient traités 48 sem puis suivis à S72 Parmi les 1 294 sérums Amplicor® (seuil = 50 UI/ml) négatifs à S20, 279 (21,6 %) étaient positifs en TMA (Bayer Versant® = seuil 10 UI/ml) % Amplicor - TMA+ 100 Amplicor - TMA - 82 66 63 60 50 33 11 9 11 S12 S20 S24 S48 Échappement ou rechute % Amplicor - TMA+ Dans cette étude rétrospective, les auteurs ont étudié l’impact d’une discordance entre un test Amplicor® Roche Cobas négatif (seuil à 100 UI/ml) et un test TMA Bayer Versant® positif (seuil à 10 UI/ml) sur la réponse virologique soutenue (RVS). Les auteurs ont testé les sérums de la cohorte HALT-C. Cette cohorte comprenait des malades VHC+ ayant une maladie hépatique sévère (F3-F4). Ces malades étaient non répondeurs à un traitement par IFN + ribavirine. Ils étaient retraités par PEG-IFN-2a + ribavirine. Si l’ARN-VHC était négatif par Amplicor® Roche à la semaine 20, les malades étaient traités pendant 48 semaines puis suivis jusqu’à 72 semaines. Un total de 1 294 sérums Amplicor® négatifs était étudié. Deux cent soixante-dix-neuf étaient testés positifs par la technique TMA (21,6 %). En cas de test TMA positif, la RVS était faible (de 9 à 33 %). Ce résultat était expliqué par un nombre élevé de rechutes ou échappements au traitement. En conclusion, chez les malades Amplicor® négatifs, un résultat TMA positif à la semaine 20 ou ultérieur permet de prédire une rechute ou un échappement dans 89-91 % des cas. Les malades ayant des résultats TMA positifs de manière consécutive à la semaine 20 et à la semaine 24 n’ont pas de RVS. 89 91 89 100 50 S20 S24 S48 Morishima C et al., AASLD 2005 , Abstract 58

Ne pas traiter et surveiller Régression spontanée de la fibrose 184 irlandaises ( cohorte de 390 contaminées en 1977 par des Ig anti-D, non traitées 1re biopsie en 1994, puis biopsies ultérieures avec un intervalle moyen de 3 ans (1 à 8 ans) Variation : au moins 2 grades d’activité ou 1 stade de fibrose Facteurs prédictifs indépendants d’activité et de fibrose histologique : ALAT initiales, lésions histologiques initiales (mais pas la consommation d’alcool, de tabac, de paracétamol ou de phytothérapie) 60 60 49 Changement d’ activité (> 2 points) 40 Pourcentage 27 Changement de stade (> 1 point) 22 24 18 20 Progression Stable Régression Levine et al. (A 586), AASLD 2005

Evaluation Biopsie et/ou tests non invasifs ? ?  A2-A3 F3-F4 A0-A1 ? ? Traitements antiviraux Biopsie /3 ans Biochimie et/ou elastométrie/an

Evaluation and follow-up of fibrosis progression Liver biopsy FIB-4 Fibrotest Fibroscan