Les anti-TNF α dans les MICI : Utilisation pratique Alger 19/12/2008 Dr. Abderrahim OUSSALAH CHU Brabois – Nancy CHU Mustapha – Alger

AMM & ATU AMM : Autorisation de mise sur le marché Remicade® Humira® Cimzia® Maladie de Crohn induction AMM (2000) AMM (2007) ATUn 3e ligne (2006) Maladie de Crohn Maintien AMM (2003) RCH induction AMM (2006) - RCH maintien AMM : Autorisation de mise sur le marché ATUn: Autorisation Temporaire d’Utilisation nominative

Recommandations en 2008 Lichtenstein GR. Gastroenterology 2006 Mar;130:940-87. Fautrel B et al. Joint Bone Spine 2007 Dec;74:627-37. Saag KG et al. Arthritis Rheum 2008;59:762-84

Plan de l’exposé Bilan pré-thérapeutique Dépistage de la tuberculose Choix de l’anti-TNF de première ligne Rôle du couple (endoscopie-CRP) avant l’instauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas d’intolérance / perte de réponse ? Situations particulières

Plan de l’exposé Bilan pré-thérapeutique : 4 parties Dépistage de la tuberculose Choix de l’anti-TNF de première ligne Rôle du couple (endoscopie-CRP) avant l’instauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas d’intolérance / perte de réponse ? Situations particulières

Check-list systématique des antécédents Personnels Familiaux 1. Cancer, hémopathie, lymphome 1. Tuberculose 2. Tuberculose 2. Cancer sein, ovaire 3. Sclérose en plaque, névrite optique 3. Polypose colique 4. Infections sévères, chroniques, récidivantes 5. Insuffisance cardiaque 6. Vaccination récente avec un VVA 7. Grossesse, souhait de grossesse 8. Infections génitales herpétiques récidivantes

Biologie systématique Test biologique Motif de sa réalisation Hémogramme Leucopénie, neutropénie Electrophorèse des protéines Pathologie lymphoproliferative Bilan hépatique Toxicité hépatique Sérologies virales B, C Risque de réactivation virale Sérologie VIH si accord du patient Infections opportunistes Sérologie Herpes (HSV, VZV, CMV ) Anticorps anti-nucléaires Risque de lupus induit Anticorps anti-DNA natif Si Ac . Anti-nucléaire ↑ Beta-HCG Femme, période d’activité génitale

Vaccin, consultations … VACCINS Contrôle et mise à jour des vaccinations. Si absence d’antécédents ROR* et sérologie négative : vaccination ROR*. Si vaccination fièvre jaune nécessaire : l’envisager 3 semaines avant anti-TNF. CONSULTATIONS Gynécologie : augmentation du risque de cancer du col utérin (HPV). Dermatologie : si présence de nævi. OPTIONNEL Recherche d'un foyer infectieux urinaire, sinusien ou dentaire. * ROR = Rougeole, Oreillons, Rubéole

Plan de l’exposé Bilan pré-thérapeutique Dépistage de la tuberculose Choix de l’anti-TNF de première ligne Rôle du couple (endoscopie-CRP) avant l’instauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas d’intolérance / perte de réponse ? Situations particulières

Dépistage de la tuberculose Tests actuellement recommandés en Europe, USA Intradermoréaction à la tuberculine (Tuber test® 5UI), positivité ≥ 5 mm. Radiographie thoracique, recherche de calcifications > 1 cm. Tests optionnels Tests à base d’INF-γ, IGRAs (T-cell interferon-gamma release assays) TDM thoracique / avis pneumologique spécialisé.

Tuberculose sous anti-TNF Délai médian de survenue : 12 semaines après le début du traitement ; 98% des cas avant 6 mois [1]. Formes plus sévères ! Formes extra-pulmonaires > 50% ; Formes disséminées = 1/3 des cas [2]. 1. Keane J et al. N Engl J Med 2001;345:1098–104 ; 2. Lichtenstein GR et al. Gastroenterology. 2006;130:940-87 ;

Epidémiologie, pathogénie Modèle mathématique (Markov) [1] : Réactivation tuberculose latente = 20,8% / mois ; Réactivation infliximab 12 fois > etanercept (P < 0,001). Paradigme Pays « Faible » vs. « Forte » prévalence de BK : Pays à forte prévalence de tuberculose  infection de novo ; Pays à faible prévalence de tuberculose  réactivation d’une tuberculose latente. Deux stratégies préventives [2] : Exclusion d’une tuberculose patente ; Exclusion d’une tuberculose latente. 1. Wallis RS. Arthritis Rheum 2008;58:947-52. 2. Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2004;50:372–9.

Pathogénie Blocage du tmTNF par la molécule anti-TNF +++ [*] * Wallis RS. Lancet Infect Dis 2008;8:601-11.

IDR = Mauvais outil diagnostique Peu sensible : taux élevé de faux négatifs chez les patients avec une MICI sous corticoïdes ou immunosuppresseurs [*]. Faible spécificité de l’IDR chez les sujets vaccinés par le BCG (souches IDR communes avec le BCG) * Mow WS et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:309–313.

Tests à base d’INF-γ T-cell interferon-gamma release assays (IGRAs) Deux méthodes T-SPOT™.TB  quantification des lymphocytes T présensibilisés pour M. tuberculosis et libérant l’INFγ (ELISpot) ; QuantiFERON™  Dosage de l’INFγ dans le sang (ELISA). Avantage des IGRAs Antigènes utilisés, absents dans le BCG et la majorité des Mycobactéries environnementales ; Plus spécifiques du BK en comparaison à l’IDR ! Lalvani A et al. Autoimmun Rev 2008;8:147-52

Méta-analyse Sensibilité Statut vaccinal BCG Spécificité Quanti-FERON® 76% (72-80%) - 98% (96-99%) TSPOT.TB® (ELISpot) 90% (86-93%) 93% (86-100%) IDR tuberculine 77% (71-82%) Vaccinés BCG 59% (46-73%) Non Vaccinés BCG 97% (95-99%) Pai M et al. Ann Intern Med 2008;149:177-84

injection d’anti-TNF après 3 semaines Date de la dernière vaccination BCG Notion de contact avec patients atteints de tuberculose Pays d’origine, séjours prolongés dans zones d’endémie ATCD de tuberculose latente ou active, prise de traitement anti-tuberculeux IDR < 5 mm ET RP normale IDR ≥ 5 mm OU Calcification > 1 cm OK Anti-TNF Rifinah® : 2 cp/j en une prise pendant 3M première injection d’anti-TNF après 3 semaines IDR à la tuberculine (Tubertest® 5 UI) Radio pulmonaire www.afssaps.sante.fr

Algorithme possible intégrant les tests basés sur l’INFγ (IGRAs) Au moins 1 test positif Rifinah® : 2 cp/j qsp 3M Anti-TNF après 3S Aucun test positif OK anti-TNF Avant anti-TNF ELISpot (Sensibilité.) RP Quanti-FERON (Spécificité.)

Plan de l’exposé Bilan pré-thérapeutique Dépistage de la tuberculose Choix de l’anti-TNF de première ligne : MC luminale Rôle du couple (endoscopie-CRP) avant l’instauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas d’intolérance / perte de réponse ? Situations particulières

MC : Infliximab ou adalimumab ? Comparaison directe des 3 molécules impossible sur la base des ECR disponibles (comédication IS, exposition préalable aux anti-TNF, définition de la réponse clinique). Absence de différence ! Rémission clinique à 6 mois (CDAI < 150) : 20-30% pour les 3 anti-TNF [1]. Immunogénicité : Anticorps anti-infliximab : 7-10% [2] ; Anticorps anti-adalimumab : 3% [3] ; Anticorps anti-certolizumab : 7% [4]. 1. Peyrin-Biroulet L et al. Gut 2006;55 (Suppl):A131 ; 2. Hanauer SB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:542-53 ; 3. Sandborn WJ et al. Gut 2007;56:1232-9 ; 4. Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2007;357:228-38.

Aspects pratiques Infliximab : Adalimumab : Nécessite une hospitalisation de jour. Surveillance régulière. Adalimumab : Utilisation ambulatoire Confort du patient. Observance ?

Que peut on retenir ? Anti-TNF de première ligne au cours de la MC luminale : Aptitude du patient à gérer son traitement ; Choix du patient.

Plan de l’exposé Bilan pré-thérapeutique Dépistage de la tuberculose Choix de l’anti-TNF de première ligne Rôle du couple (Endoscopie-CRP) avant l’instauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas d’intolérance / perte de réponse ? Situations particulières

Rôle de l’endoscopie et de la CRP – Essai SONIC

Rémission clinique sans corticoïdes à S26 Présence vs Rémission clinique sans corticoïdes à S26 Présence vs. Absence de lésions endoscopiques Colombel JF. UEGW 2008. Abstract.

Rémission clinique sans corticoïdes à S26 CRP baseline ≥ 8 mg/l versus < 8 mg/l. CRP < 8 mg/l (n=207) CRP > 8 mg/l (n=295) Colombel JF. UEGW 2008. Abstract.

Rémission clinique sans corticoïdes à S26 CRP ≥ 8 mg/l ET lésions endoscopiques présentes Colombel JF. UEGW 2008. Abstract.

En pratique … Avis d’experts ; Bilan endoscopique avant de débuter ou de changer de traitement par anti-TNF (pour perte de réponse).

Plan de l’exposé Bilan pré-thérapeutique Dépistage de la tuberculose Choix de l’anti-TNF de première ligne Rôle du couple (endoscopie-CRP) avant l’instauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas d’intolérance / perte de réponse ? Situations particulières

Infliximab Demi-vie = 8-12 jours. Voie veineuse. Schéma d’induction : S0, S2 et S6 ; Traitement d’entretien : toutes les 8S. 5 mg/kg (arrondir par excès, ex. 280 mg  300 mg) ; Durée de la perfusion = 2 heures ; Surveillance post-perfusion = 1 heure ; Equipement d’urgence disponible dans la salle (réaction allergique sévère). * Lichtenstein GR et al. Gastroenterology. 2006;130:940-87

Adalimumab Demi-vie = 12-14 jours. Voie sous-cutanée. Schéma d’induction : Deux schémas possibles : 160/80/40 mg OU 80/40 mg (toutes les 2S) ; Possibilité d’associer des corticoïdes en induction. Schéma d’entretien : 40 mg/2S.

Certolizumab Demi-vie = 17 jours. Voie sous-cutanée. Schéma d’induction : 400 mg à S0, S2, S4 ; Schéma d’entretien : 400 mg/4S.

Plan de l’exposé Bilan pré-thérapeutique Dépistage de la tuberculose Choix de l’anti-TNF de première ligne Rôle du couple (endoscopie-CRP) avant l’instauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas d’intolérance / perte de réponse ? Situations particulières

Que faire en cas d’intolérance à l’infliximab ?

Intolérance immédiate à l’infliximab Délai : 1-2 heures après le début de la perfusion ; 5% des perfusions ; Céphalées, vertiges, nausées, rash, fièvre, sueurs, douleur thoracique, toux, dyspnée, prurit ; Mécanisme allergique peu probable [1] ; Présence d’anticorps anti-IFX  2-3 fois plus de risque de réaction d’intolérance immédiate [2] ; Réaction modérée  arrêter momentanément la perfusion d’IFX et reprendre à un plus faible débit. 1. Lichtenstein GR et al. Gastroenterology. 2006;130:940-87 ; 2. Baert F et al. N Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):601-8.

Intolérance tardive à l’infliximab Délai : 3-14 jours après la perfusion d’IFX ; Myalgies, arthralgies, fièvre, rash, prurit, dysphagie, urticaire, céphalées (maladie sérique) ; Régression spontanée ou après cure courte de corticoïdes ; Traitement épisodique +++ ; Méthylprednisolone 100 mg IV, 30 min avant la perfusion d’IFX ; Si persistance des symptômes  arrêt de l’IFX  ADA. * Lichtenstein GR et al. Gastroenterology. 2006;130:940-87.

Que faire en cas de perte de réponse ? 3 options possibles …

Raccourcissement de l’intervalle à 6 S voire à 4S Activité de la MICI Temps IFX Raccourcissement de l’intervalle à 6 S voire à 4S Faible taux résiduel d’IFX (Trough level) St Clair EW et al. Arthritis Rheum 2002;46:1451-9.

Optimisation de la dose 10 mg/kg Activité de la MICI Temps IFX Optimisation de la dose 10 mg/kg Faible réponse clinique après la précédente perfusion Rutgeerts P et al. Gastroenterology. 2004;126:402-13.

Adalimumab  efficace dans la MC après perte de réponse ou intolérance à l’infliximab – GAIN. * Sandborn WJ. et al. Ann Intern Med. 2007;146:829-838.

82,3% 58,8% Oussalah A et al. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Nov 25. [Epub ahead of print]

Plan de l’exposé Bilan pré-thérapeutique Dépistage de la tuberculose Choix de l’anti-TNF de première ligne Rôle du couple (endoscopie-CRP) avant l’instauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas d’intolérance / perte de réponse ? Situations particulières

Vaccination Recommandations de la SFR 2005 Vaccins interdits Vaccin Autorisés Vaccins recommandés Tous les vaccins vivants atténués Vaccins inactivés - BCG Hépatite A, B Grippe ROR* Pentacoque** Pneumocoque Varicelle Méningocoque Fièvre jaune Fièvre typhoïde Polio par voie buccale Polio par voie injectable * ROR : Rougeole, Oreillons, Rubéole ; ** Pentacoque : Diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite, Haemophilus influenza b.

Grossesse & anti-TNF Meilleure expérience avec l’infliximab ; Données rassurantes pour l’infliximab [1,2] et l’adalimumab [3] ; Une seule publication pour le certolizumab [4]. 1. Katz JA et al. Am J Gastroenterol 2004;99:2385–92 ; 2. Mahadevan U et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:733-8 ; 3. Vesga L et al. Gut. 2005;54:890 ; 4. Oussalah A et al. Gut In Press.

O'Donnell S et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:885-94.

Anti-TNF dans l’aide à la procréation !!! “Treatment with Adalimumab (Humira) and Intravenous Immunoglobulin Improves Pregnancy Rates in Women Undergoing IVF” [1] ; “Treatment with tumor necrosis factor inhibitors and intravenous immunoglobulin improves live birth rates in women with recurrent spontaneous abortion” [2]. 1. Winger EE et al. Am J Reprod Immunol. 2008 Dec 3. [Epub ahead of print] 2. Winger EE et al. Am J Reprod Immunol. 2008;60:8-16.

Grossesse : en pratique SI l’infliximab est nécessaire pour la MICI  poursuivre au cours des 2 premiers trimestres [1] ; Arrêt pendant le 3e trimestre : passage transplacentaire (ECCO) [2]. Bien informer les parents ! 1. O'Donnell S et al. Aliment Pharmacol Ther. 2008 May;27(10):885-94 ; 2. Caprilli R et al. Gut. 2006;55 Suppl 1:i36-58.

Suivi sous anti-TNF Infliximab, certolizumab : Adalimumab : Evaluation au cours de l’hospitalisation de jour ; Clinique, Biologie (NF, bilan hépatique, CRP). Adalimumab : Consultation tous les 3 mois.

CONCLUSION

Points forts Bilan pré-thérapeutique nécessaire avant tout traitement par anti-TNF ; IDR tuberculine = mauvais test diagnostique de la tuberculose chez les sujets avec une MICI (à fortiori si : CTC, IS, vaccinés BCG) ; Combinaison TSPOT.TB® + Quanti-FERON® : meilleure alternative ; L’évaluation endoscopique est souhaitable avant de débuter ou de changer un traitement par anti-TNF ; IFX et l’ADA peuvent être utilisés en première ligne dans la MC luminale ; Grossesse  pas d’anti-TNF au T3.