Maladies Musculaires Myasthenie Grave Et Myasthenie Grave Pierre Bourque

Objectifs 4916 Décrire les tableaux cliniques général et spécifiques des troubles musculaires. 4917 Énumérer et décrire les outils de laboratoire servant au diagnostic d’une myopathie. 4918 Présenter la classification des maladies musculaires. 4919 Énoncer les ressemblances et les différences entre les myopathies inflammatoires. 4920 Décrire le syndrome de dystrophie musculaire et donner une classification de ses formes pédiatriques et adultes les plus courantes. 4921 Revoir la structure et la fonction de la jonction neuromusculaire. 4922 Exposer le tableau clinique et les caractéristiques de laboratoire des maladies de la jonction neuromusculaire. 4923 Présenter la physiopathologie et le traitement de la myasthénie grave.

4916 Décrire les tableaux cliniques général et spécifiques des troubles musculaires.

Caractéristiques cliniques des maladies musculaires : anamnèse Faiblesse (en particulier proximale) Passage de la position assise à la position debout Escaliers Levée des bras au-dessus de la tête Fatigabilité (surtout pour maladies de la JNM) Perte de masse musculaire vs hypertrophie Crampes , raideur musculaire ou myotonie Douleur musculaire – relativement peu importante Si la plainte principale est la myalgie sans faiblesse, une myopathie est improbable Faiblesse: l’examen précise la topographie du déficit au niveau des membres (proximal, distal ou global; symmetrique ou non, sélectif ou non) et ne pas omettre d’examenier la msculature faciale, oculaire, et vélopharyngolaryngée Souvent progressif, superieurs et inferieurs COMMENT DEMANDER LES QUESTIONS SUR L’EXAMEN D’UNE FAIBLESSE MUSCULAIRE: déficit des membres inférieurs débute dd’abord par une difficulté à courir, monter les escaliers, puis se relever de l’accroupissement; le lever d’une chaise nécessite ensuire l’aides des mains (signe du tabouret) et le périmètre de marche se réduite progressivement; puis les chutes, cane et chaise roulante Déficit des membres supérieurs: difficulté de lever les bras, brosser les cheveux, secher les cheveux,

L’enfant hypotonique “Hypotonie/faiblesse” (difficile de séparer tonus et force musculaire en bas âge) Incapacité de soutenir sa tête ou de s’asseoir Retard / Incapacité de marcher ou de courir normalement Déformations du squelette Diagnostic difficile: chez le nourrisson l’hypotonie peut être d’origine SNC ou SNP

Evaluation de la force musculaire Tonus musculaire, sensibilité, œdème musculaire ÉVALUATION DE LA FORCE MUSCULAIRE Degrés selon le CRM 0 Pas d’activité musculaire 1 Contraction intermittente, articulation immobile 2 Mouvement de l’articulation, mais pas contre la gravité 3 Mouvement contre la gravité mais non contre une résistance 4 Contre une résistance (4- / 40 / 4+) 5 Force normale 0-1-2-3: très grande faiblesse

Muscles oculaires Ptosis (muscle releveur) Muscles extraoculaires (peu de symptômes si atteinte symétrique) Diplopie très incommodante si asymétrique (par exemple myasthénie oculaire) Ptosis bilatéral, la patiente compense en activant le muscle frontal Ptosis gauche et déviation oculaire: cette patiente voit double

Muscles du visage Fermeture des yeux (orbiculaire oculi) Visage incapacité d’enfouir les cils  Visage Sourire transversal, incapacité de siffler, faiblesse de l’orbiculaire de la bouche Incapacité de fermer les yeux Sourire transversal Faiblesse bilatérale légère chez l’enfant

Muscles du cou Sternocleidomastoidien: observation, palpation pendant la contraction Force des fléchisseurs et extenseurs du cou

Muscles du tronc Observer les pectoraux, la position de l’omoplate Dystrophie de type facioscapulohumérale: atrophie marquée des pectoraux, décollement des omoplates

Membres inférieurs Ne pas sousestimer la faiblesse : Quadriceps, abducteurs et adducteurs de la hanche, flexion plantaire et extension de la cheville

Atrophie et hypertrophie musculaire Atrophie (prévisible !) Marquée/ sélective dans les cas de dystrophie musculaire Plus subtile dans les myopathies inflammatoires Hypertrophie (paradoxale !) Réelle (tissu musculaire sain) dans des cas rares de myotonie congénitale. Trompeuse (tissu musculaire dystrophique, infiltration graisseuse) dans certaines dystrophies Dystrophie de Duchenne: atrophie des membres supérieurs, Pseudo- hypertrophie des mollets

4917 Énumérer et décrire les outils de laboratoire servant au diagnostic d’une myopathie.

Maladies musculaires : examens complémentaires Enzymes sériques CK (muscle strié , cœur) AST, ALT (muscle, foie) : confusion possible CK Variations normales: ethnique (africains 2x > caucasiens), exercice vigoureux: CK  Indice souvent révélateur de la fragilité musculaire (myosite, plusieurs dystrophies musculaire, myopathie toxique) Bilan sanguin pour maladies associées: endocrinien (TSH, cortisol), electrolytes, anticorps associés aux maladies du collagène, VS Electromyographie Vitesse de conduction: surtout pour les neuropathies EMG à l’aiguille: permet de distinguer un processus myopathique versus neurogénique Biopsie musculaire (centre spécialisé: technique et interprétation) – reste essentielle pour les myopathies inflammatoires, certaines myopathies héréditaires Tests génétiques (sang) – appelés à supplanter la biopsie dans le diagnostic des dystrophies musculaires CK: EMG: un tracé myogène est caractérisé par son aspect bas volté et anormalement riche par rapport à l’effort fourni dû à un recrutement précoce de toutes les unités motrices (sommation spatiale). Les fibres musculaires consitntuant ces unités motrices étant altérées, les potentiiels démunité motrice sont polyphasiques, de brève durée et de petite amplitude. IRM: analyse plus précise de la répartition des muscles atteints qui apparaissent hypodenses et hétérogènes sur le scanner; aide à la détection des lésions inflammatoires

Biopsie musculaire Normally, few fibres of same motor unit are contiguous Checkerboard/mosaic Les neurones moteurs déterminent le type de fibre musculaire pour toutes les fibres de leur « unité  motrice » Enchevêtrement en mosaique des différentes unités motrices: alternance de fibres musculaires de type différent 15

Biopsie: processus neurogène Fibres musculaires angulaires, atrophiées par la dénervation Si cet axone meurt par la suite, il y aura atrophie du groupe entier Mosaique normale Regroupement de fibres de même type par réinnervation par les axones sains

Biopsie musculaire, processus myopathique: Très variable selon la cause ! Changements communs à toute myopathie Commun À toute dystrophie musculaire Variations excessives du diamètre des fibres Perte des fibres, remplacées par tissu conjonctif / adipeux

Changements plus spécifiques, biopsie musculaire Myopathie inflammatoire Anomalies spécifiques, exemples Cores centraux Batonnets Myopathie némaline Prolifération lymphocytaire, envahissement et nécrose des fibres musculaires

4918 Présenter la classification des maladies musculaires.

Myopathies: Classification Acquises Inflammatoire (myosites: PM, DM, corps d’inclusions) Endocrine (ex: thyroide, cortisol) Toxique (ex:médicamenteuses -statines) Maladies systémiques Hereditaires Dystrophies musculaires Myopathies congénitales Canalopathies Mitochondriales Métaboliques (ex: glycogène)

4920 Décrire le syndrome de dystrophie musculaire et donner une classification de ses formes pédiatriques et adultes les plus courantes.

Dystrophies musculaires Maladies musculaires progressives, héréditaires Généralement dûes à des mutations affectant des proteines structurelles Hérédité, distribution, progression, très variables selon le type spécifique Exemples importants: Liés à l’X: Duchenne, Becker Autosomique dominant : dystrophie myotonique, fascioscapulohumérale (FSH), oculopharyngée Autosomique récessif : quelques myopathies des ceintures (sarcoglycanopathies)

Facio-scapulo-humérale Proximale > distale Ex: Duchenne Distale Différentes distributions d’atteinte musculaire dans différentes dystrophies génétiques: la même mutation génétique dans toutes les fibres musculaires striées … mais une atteinte préférentielle de groupes musculaires ! Facio-scapulo-humérale Proximale > distale Ex: Duchenne Distale

Dystrophie musculaire de Duchenne/Becker ("dystrophinopathies") DYSTROPHINE : protéine cytosquelettique subsarcolemmique codée par un gène du chromosome X (Xp21.2) DMD: “mutations non-sens ” (à trame décalée) Absence complète de dystrophine 1/3300 naissances vivantes de mâles DMB : “mutations faux-sens” (in-frame) Anomalie/diminution de la dystrophine 1/31,000 naissances vivantes de mâles -DYSTROPHIN: il s`agit du plus grand des gènes humains connus (>2mégabases), Un défaut qunatitatif ou qualitatif de la dystrophine, localisée à la face interne due sarcolemme -provoque une fragilisation de la membrane musuclaire par rupture par rupture de la liaison entre le cytosquelette et la matric extracellulaire -2/3 des cas: délétions ou duplications, des mutations ponctuelles pour le tiers restant Dans un tiers des cas, il s’agit d’une néomutation; la sévérite de l’atteinte musculaire n’est pas corrélée à la taille ou au siège de la mutation, mais à la conservation ou non du cadre de lecture Dans DMD: un décalage du cade de lecture produit unj arrêt prématuré de la traduction, la proteoine n’est pas fonctionnelle et rapidement dégradeée En revanche, un respect un respect du cade de lecture permet la production d’une dystrophine diminuée ou tronquée dans la myopathie Becker

Immunofluorescence pour dystrophine La dystrophine Immunofluorescence pour dystrophine normal Duchenne Proteine trans-membranaire qui fait le lien entre l’actine (proteine contractiles du muscle) et la sarcolemme (membrane du muscle) et les membranes basales

DM de Duchenne Apparition des symptômes : deuxième année Retard du développement moteur retard de développement mental ~ 40% Faiblesse proximale > distale, jambes > bras Marche sur la pointe des pieds , hypertrophie du mollet Abdomen protubérant, lordose, démarche en canard, Signe de Gowers Cardiomyopathie dilatée Fauteuil roulant ~ 12 ans, mort (cardiorespiratoire)dans la trentaine Traitement avec type spécifique de stéroides (réduire l’inflammation secondaire)

Lordose lombaire, pseudohypertrophie des mollets Dyst. Duchenne Manœuvre de Gowers: faiblesse des muscles de la ceinture pelvienne et cuisses Lordose lombaire, pseudohypertrophie des mollets

Signe de Gowers

DM de Duchenne : données de laboratoire Taux de CK très élevé (habituellement dans les 1000): souvent 20,000 et + Biopsie Dégénérescence, nécrose des fibres Régénération Dystrophine absente aux colorations histochimiques (diminuée dans la DMBecker) Test sanguin pour mutation Xp21 Dépistage prénatal pour grossesses futures de la mère porteuse du gène Conseils génétiques: fondamental, et précoces: pas un problème si la mutation a été préalablement identifiée ches le propositus; il consiste à recherecher la mutation dans l’ADN du foetus XY, extrait du trophoblaste à la 9e semaine ou des amniocytes à la 12e semaine Le diagnostic des femmes transmettrices (le CK ne sont élevées que chez un tiers d’entre elles) fait aussi appel à des techniques moléculaires différentes selon que la mutation a été identifiée ou pas

Dystrophie Musculaire de Becker`s 1/30,000 Début plus tardif (~ 10 ans), déficit moins sévère Biopsie: dystrophine en quantité réduite Mort souvent par cardiomyopathie (après 40 ans) Cardiac failure is the most common cause of death in Becker muscular dystrophy patients. It is postulated that impaired myocardium leads to an increased workload on the left ventricle, which in turn leads to left ventricular enlargement and mitral valve dilatation. This patient had severe cardiomyopathy with left and right ventricular enlargement and mitral and tricuspid valve annular dilatation. Pulmonary vascular thickening suggests the presence of left heart failure with subsequent development of pulmonary hypertension leading to right ventricular dilatation and possible right heart failure. The terminal event in this patient was an acute, severe pulmonary hemorrhage of the right lower lobe of lung possibly related to pulmonary hypertension, chronic congestive heart failure and possibly anticoagulation therapy necessitated by the chronic dilated cardiomyopathy. The vitamin K given on admission to reverse the Coumadin effects and his hemoptysis may also have played roles in the pulmonary hemorrhage.

Myotonie à la percussion de la langue ! Suite à une Contraction volontaire du muscle Suite à une Percussion Myotonie à la percussion de la langue !

Myotonie: 2 types de maladies héréditaires bien différents ! Myotonies congénitales (AD) Muscle hypertrophiés mais faibles Maladies non progressives, espérance de vie normale Chèvres myotoniques http://www.youtube.com/watch?v=we9_CdNPuJg Dystrophie myotonique (AD) D’abord une dystrophie musculaire (progressive) Dans laquelle on retrouve ausse le phénomène de myotonie

Dystrophie myotonique La dystrophie la plus fréquente chez l’adulte Trouble systémique dû à une expansion des séquences répétitives d’un trinucléotide dans le gène de la DMPK AD, avec “anticipation” (+ tôt et + sévère de génération en génération) Myotonie Préhension, percussion Faiblesse distale et proximale Faciès caractéristique : calvitie frontale, ptose, face allongée, bouche molle, atrophie du SCM Cataractes, somnolence, défauts de conduction, insulinorésistance, dysphagie, atrophie testiculaire

Dystrophie myotonique Expansion trinucléotidique, 3 générations avec aggravation successive Le bébé a une forme particulièrement sévère: DM congénitale.

Autres Dystrophies Musculaires AD Relativement plus légères / limitées Fascio-scapulo-humérale (FSH) Atteinte sélective du visage, ceinture scapulaire Oculopharyngée Ptosis, dysphagie, muscles des ceintures Fréquence élevée au Québec ! Début tardif (40-50 ans

4919 Énoncer les ressemblances et les différences entre les myopathies inflammatoires.

Myopathies inflammatoires MYOSITES Polymyosite Dermatomyosite Myosite à corps d’inclusion Myosite infectieuse (virale – influenza, parasitaire-trichinose, etc)

Dermatomyosite / Polymyosite Myopathies proximales sub-aigues / chroniques Tableau Commun - Faiblesse proximale progressive - Peu / pas de douleur - CK très élévés - Inflammation importante , biopsie Dermatomyosite Enfants et adultes Manifestation cutanées Vasculopathie Cellules B/complément Association avec cancers (paranéoplasique, 10-20 %) Polymyosite Adultes Pas la DM sans atteinte cutanée ! Invasion des myocytes par Lymphocytes T (immunité cellulaire) Probablement la plus rare (diagnostics erronés par le passé)

Dermatomyosite: manifestations Érythème héliotrope = violacé (visage, membres) Papules de Gottron (surface extenseurs) Calcinose (formes juvéniles surtout)

PM – DM biopsies différentes DM: atrophie des fibres en périphérie des fascicules musculaires ? Ischémie par vasculopathie PM: invasion des myocytes par Lymphocytes T

Traitement semblable pour DM / PM Stéroides Autres immunosuppresseurs (methotrexate, azathioprine)

Myopathie à corps d’inclusion La plus fréquente des myopathies inflammatoires ! Evolution chronique Prépondérance Homme(60-75%) Début > 50 ans dans 80% Se comporte plus comme une dystrophie Ne répond pas aux immunosuppresseurs Aggravation graduelle Distribution musculaire distincte: Asymmétrique Fléchisseurs des doigts Proximale et distale S for sporadic (vs rare familial) vacuoles 42 42

Myopathie à corps d’inclusion

4921 Revoir la structure et la fonction de la jonction neuromusculaire.

4923 Présenter la physiopathologie et le traitement de la myasthénie grave.

Jonction Neuromusculaire PA axone moteur Entrée de Calcium Libération de vésicules Ach Ach se lie au récepteurs du muscle Entrée graduelle de Na+ Le potentiel membranaire du muscle au niveau de la plaque motrice atteint son seuil PA généré (muscle) Le PA voyage et activera la contraction du muscle par l’intermédiaire d’une entrée de Calcium

Qu’est-ce-qu’est la myasthenie grave? Myo = muscle Asthénie = faiblesse Gravis = sévère ou “grave” Meilleure définition Myasthénie auto-immune Le système immunitaire attaque par erreur la jonction neuro-musculaire

L’attaque immunitaire est au niveau des récepteurs d’acétylCholine (côté muscle !)

Qui développe la myasthénie grave? 1/20,000 Femmes > hommes ( environ 3:2) Tout âge mais 2 pics particuliers Femmes 3ieme decade Hommes 5ieme decade MG se rencontre avec d’autres maladies auto-immunitaires: Diabète, thyroidite, anémie pernicieuse 9 % men have thyroid problems, 18 % women

Signes et Symptômes de la MG Les symptômes débutent dans 1 des 3 groupes musculaires suivant: oculaires Yeux/paupières 1/2 bulbaires Parler/avaler/mastiquer 1/4 Membres et tronc 1/5

Signes et Symptômes de la MG Toute faiblesse myathénique est: Plus importante en fin de journée or après activité importante Améliorée par le repos Plus sévère dans un environnement chaud Les fluctuations peuvent se présenter: D’heure en heure De jour en jour De mois en mois

Symtômes oculaires de la MG Ptose Variable Asymétrique Peut alterner d’un oeil a l’autre Diplopie (Double vision) Légère = vision embrouillée plutôt que diplopie

Ptose + diplopie !

Symptômes bulbaires de la MG Parole Difficulté à la prononciation (dysarthrie) Difficulté à parler fort pour des périodes prolongées. figure Difficulté à sourire (mimique) “snarl” Déglutition Mastication Faiblesse des muscles du cou muscles extenseurs = Tête lourde et tombe vers l’avant respiration

4922 Exposer le tableau clinique et les caractéristiques de laboratoire des maladies de la jonction neuromusculaire.

Diagnostic de la MG Au chevet: Tests electrophysiologiques: Test du sac de glace (amélioration de la ptose) Test de Tensilon (edrophonium IV, effet anti-acetylcholinesterase bref (min): plus d’Ach. , amélioration transitoire. Tests electrophysiologiques: Stimulation répétitive EMG à fibre unique Dosage des anticorps anti-ACh recepteur 57

Epreuve Tensilon i.v. chlorure d’edrophonium (inhibiteur Ach esterase) test dose (1-2 mg) Risque de bradycardie, bronchospasme Reste de la dose jusqu’à 10 mg Recherche d’une amélioration marquée objective Tensilon blocks the action of an enzyme, acetylcholinesterase Avant Après 58 58

Stimulation électrique répétitive: pour démontrer la fatigabilité: perte d’amplitude de la réponse musculaire Série de 5 stimulation à 3 hztrains of multiple stimuli Réponse anormale (donc diagnostique) si perte d’amplitude de > 10 % False positives possible…better yiekld with proximal muscles but more uncomfortable and technically more prone to error 1 59

EMG à fibre unique L’aiguille d’EMG est positionnée de façon à enregistrer les décharges de 2 fibres musculaire de la même unité motrice On mesure la stabilité (ou l’instabilité = jitter) de la différence entre les potentiels des 2 fibres Un jitter élevé indique une instabilité au niveau de la jonction neuromusculaire normal increased jitter in MG 60

Anticorps Anti Recepteurs à Ach Tres bonne spécificité (faux pos ++rare) Sensitivité faible 20% seront séronégatifs 45-50% oculaires seront séronégatives Taux pas utile pour définir la sévérite de la condition, suivre l’évolution ou établir un prognostique.

Thymus et MG 10% pts avec MG présentent un thymôme Thymôme: benin Ordinairement forme plus sévère de MG 70% présentent des changements hyperplasiques Une recherche de thymome est de routine (TDM thorax)

Traitement de la MG Symptomatique (effet transitoire) Anticholinesterase (pyridostigmine PO = mestinon) Immunosuppression Corticosteroides Azathioprine Cyclosporine IVIG Plasmaphérèse Etc Thymectomie Dans les cas de thymome, si le risque opératoire est acceptable Controversé dans les myasthénies sans thymome