Présenté par: Dr. M. Mahdjoub Les éthers de glycol Cours de toxicologie 5ème année pharmacie Présenté par: Dr. M. Mahdjoub

ANALYSE TOXICOLOGIQUE PLAN INTRODUCTION GENERALITE CLASSIFICATION TOXICOCINETIQUE SYNTHESE MECANISME D’ACTION PROPRIETES SYMPTOMATOLOGIE UTILISATION TRAITEMENT PREVENTION ANALYSE TOXICOLOGIQUE CONCLUSION

introduction

Les éthers de glycol Effets toxiques 80 Introduction cinétique symptom Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Les éthers de glycol 80 Effets toxiques

généralités

Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent 1930 « Cellosolve » dérivés de l’éthylène glycol sont utilisés pour solubiliser les résines cellulosiques 1960 Utilisation industrielle accrue: l'apparition des peintures polyuréthannes, époxydes, vinyliques et acryliques 1999 Etablissement de la toxicité des éthers de glycol: Publication du rapport de l’inserm 2001 Risque d'anomalies du développement intra-utérin chez les femmes exposées aux éthers de glycol pendant la grossesse

R R=CH3 Éthylène glycol R=CH3 R Propylène glycol R=CH3 Classification Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Classification R R=CH3 Éthylène glycol R=CH3 R Propylène glycol R=CH3

Classification Introduction cinétique symptom Tratitm Prévent Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Classification

Classification Introduction cinétique symptom Tratitm Prévent Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Classification

Classification Introduction cinétique symptom Tratitm Prévent Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Classification

Synthèse Classification Introduction cinétique symptom Tratitm Prévent Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Classification Synthèse

Synthèse Classification Introduction cinétique symptom Tratitm Prévent Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Classification Synthèse

Synthèse Classification Introduction cinétique symptom Tratitm Prévent Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Classification Synthèse

une stabilité à long terme des formulations, sans hydrolyse, Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Classification Synthèse Propriétés Les éthers de glycol sont des composés liquides, incolores, à odeur légèrement éthérée. Ils sont modérément volatils. D'une viscosité moyenne. Ce sont des composés amphiphiles à tendance plus marquée hydrophile. Bon solvants de nombreuses cires, huiles ou résines. Glymes: Chélater les ions  solvant de synthèse Mécanisme de toxicité une stabilité à long terme des formulations, sans hydrolyse, de bonnes performances techniques, notamment le fait que de petites quantités suffisent le plus souvent pour assurer leur rôle, une évaporation lente, aucune odeur résiduelle. emploi comme solvant ou co-solvant

Professionnelle Synthèse Propriétés Utilisation Classification Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Classification Synthèse Propriétés Utilisation Professionnelle

Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Classification Synthèse Propriétés Utilisation Le DEGEE ou transcutol est utilisé comme excipient dans 19 spécialités présentant des voies d'administrations différentes (orale, topique, sclérosant veineux). L'EGPhE est présent comme conservateur dans 41 spécialités, essentiellement dans des vaccins mais aussi dans des topiques Professionnelle Domestiques

toxicocinétique

Très importante. 1/poids moléculaire Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Absorption Très importante. 1/poids moléculaire Facilitée en sol aqueuse ou éthanolique, T° >pulmonaire  vapeurs (aérosols) Voie cutanée <autres solvants  Volatilité ↓ 50-80% de la dose inhalée est absorbée absorp↑: ↓PM (Tv) ↑fréq ventil ↑conc < 50ppm Voie respiratoire Voie digestive Rare Absorption rapide et totale

Tous les compartiments Foie, rein, graisses Passage placentaire en 6h Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Absorption Distribution Rapide (qqs min) C tissu>C sang Tous les compartiments Foie, rein, graisses Passage placentaire en 6h C métabolites fœtus > mère

Alccol Absorption Distribution Métabolisme Introduction cinétique Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Absorption Distribution Métabolisme Alccol

ADH ALDH Absorption Distribution Métabolisme Introduction cinétique Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Absorption Distribution Métabolisme ADH ALDH

Absorption Distribution Métabolisme Introduction cinétique symptom Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Absorption Distribution Métabolisme

Absorption Distribution Métabolisme Introduction cinétique symptom Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Absorption Distribution Métabolisme

Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Absorption Distribution Métabolisme NB Le métabolisme des di et tri propylènes glycol se fait par désalkylation. **Les études chez les animaux ont mis en évidence les molécules mère, le dipropylène glycol et les métabolites conjugés dans les urines. **Absence d’acide alcoxypropionique

Peu d’élimination s/forme inchangée Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Absorption Distribution Métabolisme Élimination Peu d’élimination s/forme inchangée Rapidement transformés  1/2vie = 20-30mn T1/2 (MAA) =77h > T1/2 (EAA) = 21-24h Elimination par voie respiratoire ↓ ↑ Coefficient de partition sang/air

Modifications d'activités enzymatiques Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Absorption Distribution Métabolisme Élimination Facteurs Compétition ADH: Alcools, pyrazole……… ALDH: cyanamide Différences inter-espèces Systèmes enzymatiques ↓ ADH (testicule humain) Métabolites toxiques Modifications d'activités enzymatiques

Mécanisme d’action

Propriétés physico-chimiques voies de métabolisme Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Propriétés physico-chimiques voies de métabolisme Caractéristiques toxicologiques Accélérateur d’apoptose Au niveau thymique ↓ Ac alcoxyacétiques Série « E » Immunosuppression Série « P » Aplasie de la rate et du thymus (↓lym)

*Troubles neuro-comportementaux *Les organes atteints: Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Série « E » *retard de croissance *Troubles neuro-comportementaux *Les organes atteints: anomalies digitales, malformations craniofaciales, anomalies squelettiques axiales.

EGBE > EGEE > EGME Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Série « E » Génotoxicité Interférence avec: - le métabolisme de la tubuline au cours de la division cellulaire, - la synthèse des bases puriques et pyrimidiques, - les processus apoptotiques. EGBE > EGEE > EGME

Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Série « E » Série « P » Les isomères α majoritaires des dérivés de la série P ne présentent aucun effet que ce soit testiculaire, embryotoxique et/ou hématologique. Les isomères β des dérivés propyléniques du type 1PG2ME ou 1PG2EE, ont des effets toxiques semblables aux dérivés éthyléniques. Cette similitude de profil toxicologique entre les isomères β de la série P et la série E s'explique par des profils métaboliques similaires, avec formation de composés aldéhydiques et acides.

symptomatologie

En cas d’ingestion accidentelle: Troubles neurologiques: Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Toxicité aigue En cas d’ingestion accidentelle: Troubles neurologiques: *Dépression du SNC *Trouble mentaux et encéphalopathie aigue (EGME, EGPhE) Troubles hématologiques *Hémoglobinurie modérée + érythropénie Troubles métaboliques et rénaux *Acidose métabolique (résolue dans les 24h) En expérimentation: dégénérescence tubulaire (nécrose) Chez l’homme: protéinurie, ↑ créatininémie / dégénérescence tubulaire rénale (autopsie)

Toxicité sur les lignées sanguines surtout neutrophiles Cytopénie Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Toxicité chronique Hématotoxicité Hémolyse Aucun cas d’hémolyse n’a été observé lors d’intoxications chroniques aux éthers de glycol. Toxicité médullaire Toxicité sur les lignées sanguines surtout neutrophiles Cytopénie Effet lymphocytaire Moins importante que la lignée granuleuse Rôle leucémogène Données contradictoires EGBE: effet leucémique par apoptose Reprotoxicité Fertilité masculine Exposition EGEE, EGME: ↓ conc du sperme, oligospermie, difficultés à concevoir. (NIOSH) Fertilité féminine Anomalie de la durée et de la régularité du cycle Avortements spontanés ↑ (dvés éthyléniques) Malformations Résultats insuffisants/ par défaut (fœtus morts) Cancérogénèse Peu d’études Pas de résultats convaincants LMA, estomac, testicules

traitement

Traitement évacuateur Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Traitement évacuateur • Si projections cutanées ou oculaires, le lavage immédiat à l'eau pendant 10 à 15 minutes est recommandé. • En cas d'ingestion lavage gastrique Charbon activé *25 – 100g adulte / adolescent ; *25 – 50 g enfant ; *1g/Kg nourrisson. • En cas d'inhalation, éloigner le sujet de la zone polluée et administrer un traitement symptomatique. Traitement symptomatique - correction de l'acidose (NaHCO3) et de l'hypocalcémie - si convulsions : Valium ou Rivotril - si coma : intubation, ventilation

* 3 jours, au minimum, en l’absence de dialyse ; Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Traitement épurateur *épuration extrarénale : pour éliminer les métabolites et corriger les troubles métabolites induits par l'acidose et les bicarbonates utilisés pour sa correction. Traitement antidotal administration d'éthanol : à 10% en IV ; dose de charge 7.6-10 ml/kg pendant 30’ puis 1.4ml/kg/h thérapie maintenue pendant : * 3 jours, au minimum, en l’absence de dialyse ; * 1 jour si la dialyse ou les signes cliniques ont disparu. *alcoolémie efficace comprise entre 1 et 1,3 g/L. 4 méthyl pyrazole afin d'inhiber l'alcool deshydrogénase et bloquer la production de métabolites.

prévention

Protection collective Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Protection collective Remplacer sinon minimiser l’emploi des éthers de glycol Respecter les conditions de stockage et d'utilisation, Éviter la formation de brouillards ou d'aérosols ; faire appel à un système d'évacuation des vapeurs, aspiration à la source, Les opérations industrielles en circuit fermé Ventilation des locaux Respect des valeurs limites d’exposition Installations électriques adaptées à la zone de risque, éviter de fumer

Protection individuelle **Eviter l'inhalation des vapeurs Introduction Généralité cinétique Mécanisme symptom Tratitm Prévent Protection individuelle **Eviter l'inhalation des vapeurs En cas d'urgence ou pour des travaux exceptionnels de courte durée dans des atmosphères polluées par des éthers de glycol, il est nécessaire de porter un appareil de protection respiratoire. **Eviter le contact cutané Lorsqu'il y a probabilité de contact avec la main, il est indispensable de porter des gants appropriés à la tâche effectuée et au produit manipulé.

Analyse toxicologique

Analyse toxicologique Échantillonnage Prélèvement atmosphérique (air) : Ce prélèvement est effectué par aspiration au travers d'un système de piégeage type cartouche de charbon actif. L’échantillonnage peut être passif ou actif Prélèvements biologiques : L’urine : un échantillon d'urine recueilli en début et fin de poste de travail. Ainsi qu’un échantillon en fin de semaine Le sang : rarement à cause de la métabolisation rapide. Autres : dosage des éthers de glycol dans les peintures, solvants…….

Analyse toxicologique Échantillonnage Analyse

Analyse toxicologique Échantillonnage Analyse

Analyse toxicologique Échantillonnage Analyse

conclusion

Conclusion Utilisation dans divers secteurs ↑ exposition Etudes chez l’animal épidémiologiques et humaine Nombre d’étude relativement restreint + Co-exposition on ne pas conclure de manière définitive pour la toxicité Substitution, prévention et surveillance Dossier d’actualité qui connaitra des évolutions futures Concordance

Merci pour votre attention