Les Priorités de lANRS pour la Recherche Clinique au Nord Enjeux Pr. Jean-Michel Molina Université de Paris Diderot Paris 7 Hôpital Saint-Louis AC5 Essais Thérapeutiques ANRS

Situation au Nord en 2011 Progrès considérables depuis la disponibilité des multi-thérapies en 1996 Progrès considérables depuis la disponibilité des multi-thérapies en 1996 Efficacité remarquable des traitements dont la tolérance sest améliorée Efficacité remarquable des traitements dont la tolérance sest améliorée Augmentation de lespérance de vie des personnes vivant avec le VIH Augmentation de lespérance de vie des personnes vivant avec le VIH Quels sont les principaux objectifs de la recherche clinique pour les années à venir ? Quels sont les principaux objectifs de la recherche clinique pour les années à venir ?

Enjeux de la Recherche Clinique au Nord Améliorer le dépistage de linfection VIH Améliorer le dépistage de linfection VIH Prévention et traitement des cancers Prévention et traitement des cancers Correction du déficit immunitaire Correction du déficit immunitaire Prévention et traitement des complications liées à lutilisation prolongée des ARV Prévention et traitement des complications liées à lutilisation prolongée des ARV Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales Contrôle/éradication de linfection VIH Contrôle/éradication de linfection VIH Prévention des nouvelles contaminations par le VIH Prévention des nouvelles contaminations par le VIH

Les cas de sida ne diminuent plus en nouveaux cas de sida ont été diagnostiqués en 2008 Près de 80% navaient pas reçu de traitement antirétroviral ! Cas de SIDA déclarés en France InVs Novembre 2009

Améliorer le Dépistage de lInfection VIH personnes infectées sans le savoir personnes infectées sans le savoir Campagne de sensibilisation des médecins Campagne de sensibilisation des médecins Recherches en sciences sociales et humaines Recherches en sciences sociales et humaines Nouvelles initiatives de recherches Nouvelles initiatives de recherches Implication du milieu associatif Implication du milieu associatif Evaluation de tests de diagnostic rapide Evaluation de tests de diagnostic rapide

Enjeux de la Recherche Clinique au Nord Améliorer le dépistage de linfection VIH Améliorer le dépistage de linfection VIH Prévention et traitement des cancers Prévention et traitement des cancers Correction du déficit immunitaire Correction du déficit immunitaire Prévention et traitement des complications liées à lutilisation prolongée des ARV Prévention et traitement des complications liées à lutilisation prolongée des ARV Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales Contrôle/éradication de linfection VIH Contrôle/éradication de linfection VIH Prévention des nouvelles contaminations par le VIH Prévention des nouvelles contaminations par le VIH

Causes de décès chez les patients infectés par le VIH en France Lewden C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 48: (N=964) 2005 (N=1.042) Taux de CD % de décès SIDA Cancer Hepatite C Cardiaque Suicide Infections % + 5.8% + 2.2% + 1.4% + 0.9% - 2.4% Différence

Silverberg M, AIDS :2337 Risque Relatif Tous cancersAnalHodgkinOralFoie VIH +9,2101,62,92,03,3 VIH P value< 0,001 0,030<0, patients VIH et patients non VIH Registres de santé en Californie ajustement sur âge, sexe, race Risque accru de Cancers non-SIDA Viro-Induits chez les Sujets VIH 214

Essais dans la Prévention et Traitement des Cancers Sevrage tabagique par la varénicline Sevrage tabagique par la varénicline Traitement de la co-infection VIH/VHC par télaprévir et bocéprévir chez les patients en échec dun premier traitement par IFN + RBV Traitement de la co-infection VIH/VHC par télaprévir et bocéprévir chez les patients en échec dun premier traitement par IFN + RBV Lenalidomide (oral) dans la maladie de Kaposi refractaire Lenalidomide (oral) dans la maladie de Kaposi refractaire

Enjeux de la Recherche au Nord Améliorer le dépistage de linfection VIH Améliorer le dépistage de linfection VIH Prévention et traitement des cancers Prévention et traitement des cancers Correction du déficit immunitaire Correction du déficit immunitaire Prévention et traitement des complications liées à lutilisation prolongée des ARV Prévention et traitement des complications liées à lutilisation prolongée des ARV Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales Contrôle/éradication de linfection VIH Contrôle/éradication de linfection VIH Prévention des nouvelles contaminations par le VIH Prévention des nouvelles contaminations par le VIH

Guiguet M et al. Lancet Oncology 2009 Risque Relatif KaposiLNHHodgkinPoumonFoie CD4 > < p global<10 -4 Le taux de CD4 est le facteur prédictif le plus important pour tous les cancers sauf le cancer anal (temps passé < 200 CD4) Le traitement ARV associé à une réduction du risque de Kaposi et cancer du col Viser une correction du déficit immunitaire pour atteindre > 500 CD4 Risque de Cancer et Infection VIH Rôle du déficit immunitaire 214

Comment Obtenir > 500 CD4 ? Lintroduction précoce des ARV est la meilleure option : essai INSIGHT/ANRS Start Lintroduction précoce des ARV est la meilleure option : essai INSIGHT/ANRS Start Lintensification du traitement ARV est pour linstant décevante : essais ANRS en cours avec le maraviroc Lintensification du traitement ARV est pour linstant décevante : essais ANRS en cours avec le maraviroc Laddition dinterleukine-2 na pas apporté de bénéfice clinique malgré laugmentation des CD4 Laddition dinterleukine-2 na pas apporté de bénéfice clinique malgré laugmentation des CD4 LIL-7 qui ninduirait pas de Treg est en cours dévaluation LIL-7 qui ninduirait pas de Treg est en cours dévaluation

Effet de lIL-7 sur les CD4 chez les Patients Bien Contrôlés sous ARV Levy Y et al ICCAC Placebo 10 µg/Kg 20 µg/Kg * IL-7 CYT 107 Median/mm 3, SD Augmentation rapide et dose-dépendante des CD4 La plupart des patients > 500 CD4 Augmentation des CD8 Bonne tolérance

Enjeux de la Recherche Clinique au Nord Améliorer le dépistage de linfection VIH Améliorer le dépistage de linfection VIH Prévention et traitement des cancers Prévention et traitement des cancers Correction du déficit immunitaire Correction du déficit immunitaire Prévention et traitement des complications liées à lutilisation prolongée des ARV Prévention et traitement des complications liées à lutilisation prolongée des ARV Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales Contrôle/éradication de linfection VIH Contrôle/éradication de linfection VIH Prévention des nouvelles contaminations par le VIH Prévention des nouvelles contaminations par le VIH

Ostéoporose et VIH Essai ANRS 120 Fosivir Analyse de 700 hommes âgés de 46 ans Analyse de 700 hommes âgés de 46 ans Prévalence de lostéoporose de 7.9% correspondant à la prévalence chez les hommes de ans Prévalence de lostéoporose de 7.9% correspondant à la prévalence chez les hommes de ans Facteurs de risque identifiés: Facteurs de risque identifiés: Age Age Faible index de masse corporelle Faible index de masse corporelle Nadir de CD4 Nadir de CD4 Traitement récent par TDF Traitement récent par TDF Rôle des inhibiteurs de protéase discuté Rôle des inhibiteurs de protéase discuté Dépistage chez les sujets à risque Dépistage chez les sujets à risque Mary-Krause, Casablanca, 2010

Enjeux de la Recherche Clinique au Nord Améliorer le dépistage de linfection VIH Améliorer le dépistage de linfection VIH Prévention et traitement des cancers Prévention et traitement des cancers Correction du déficit immunitaire Correction du déficit immunitaire Prévention et traitement des complications liées à lutilisation prolongée des ARV Prévention et traitement des complications liées à lutilisation prolongée des ARV Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales bien tolérés Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales bien tolérés Contrôle/éradication de linfection VIH Contrôle/éradication de linfection VIH Prévention des nouvelles contaminations par le VIH Prévention des nouvelles contaminations par le VIH

Nouvelles Stratégies Thérapeutiques Traitements de première ligne Traitements de première ligne Traitement sans NRTIs : NEAT/ANRS 143 : DRV/r + RAL Traitement sans NRTIs : NEAT/ANRS 143 : DRV/r + RAL Intensification du traitement : Optimal avec MVC Intensification du traitement : Optimal avec MVC Traitement au cours de la grossesse Traitement au cours de la grossesse Traitement par LPV/r sans NRTIs (Primeva) Traitement par LPV/r sans NRTIs (Primeva) Place du raltegravir (étude PK) Place du raltegravir (étude PK) Traitements de maintenance Traitements de maintenance Stratégies sans NRTIs : Dream (LPV/r vs Atripla) Stratégies sans NRTIs : Dream (LPV/r vs Atripla) Stratégies sans NRTIs ni IP : Rocknral (RAL + MVC) Stratégies sans NRTIs ni IP : Rocknral (RAL + MVC)

Enjeux de la Clinique Recherche au Nord Améliorer le dépistage de linfection VIH Améliorer le dépistage de linfection VIH Prévention et traitement des cancers Prévention et traitement des cancers Correction du déficit immunitaire Correction du déficit immunitaire Prévention et traitement des complications liées à lutilisation prolongée des ARV Prévention et traitement des complications liées à lutilisation prolongée des ARV Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales Eradication/contrôle de linfection VIH Eradication/contrôle de linfection VIH Prévention des nouvelles contaminations par le VIH Prévention des nouvelles contaminations par le VIH

LEradication du VIH Un enjeu essentiel pour permettre larrêt des antirétroviraux et leurs contraintes et pour éviter la transmission du VIH Un enjeu essentiel pour permettre larrêt des antirétroviraux et leurs contraintes et pour éviter la transmission du VIH Un cas de rémission prolongée après allogreffe de moelle avec un donneur apparenté homozygote delta 32 CCR5 (Hutter et al NEJM 2009) Un cas de rémission prolongée après allogreffe de moelle avec un donneur apparenté homozygote delta 32 CCR5 (Hutter et al NEJM 2009) Cibler le réservoir viral à laide de nouvelles stratégies Cibler le réservoir viral à laide de nouvelles stratégies Thérapie génique Thérapie génique

Le Contrôle de lInfection VIH en lAbsence de Traitement ARV Mieux comprendre les mécanismes en jeu chez les « contrôleurs» Mieux comprendre les mécanismes en jeu chez les « contrôleurs» Améliorer le contrôle de linfection par la stimulation des réponses immunitaires spécifiques: vaccins thérapeutiques anti-VIH (Essai ANRS LIGHT : Améliorer le contrôle de linfection par la stimulation des réponses immunitaires spécifiques: vaccins thérapeutiques anti-VIH (Essai ANRS LIGHT : DNA VIH et Lipopeptide (prime-boost) Evaluation dune intensification du traitement au moment de la primo-infection (ANRS Interprim)

Enjeux de la Recherche Clinique au Nord Améliorer le dépistage de linfection VIH Améliorer le dépistage de linfection VIH Prévention et traitement des cancers Prévention et traitement des cancers Correction du déficit immunitaire Correction du déficit immunitaire Prévention et traitement des complications liées à lutilisation prolongée des ARV Prévention et traitement des complications liées à lutilisation prolongée des ARV Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales Contrôle/éradication de linfection VIH Contrôle/éradication de linfection VIH Prévention des nouvelles contaminations VIH Prévention des nouvelles contaminations VIH

Nouvelles Contaminations par le VIH en France 6940 nouvelles contaminations en 2008 soit une incidence de 17/ % des nouvelles contaminations chez les homosexuels masculins avec une incidence de 1% qui reste stable Insuffisance des stratégies de prévention actuelles Le Vu S, Lancet Infectious Dis 2010

iPREX : Estimation par KM du délai de diagnostic de linfection VIH Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, Après un suivi moyen de 1,2 années, 100 sujets infectés dans le groupe placebo et 36 dans le groupe TDF/FTC : 44% de réduction de l incidence de linfection VIH (95% CI : 15-63, p=0.005)

IPERGAY Schéma de lessai Homosexuel à haut risque dinfection VIH > 2 rapports anaux non protégés dans les 6 mois TDF/FTC avant et après le sexe (n=950) Placebo avant et après le sexe (n=950) Critère de jugement principal : Séroconversion VIH Dans les deux bras prévention renforcée avec couseling, préservatifs, dépistage et traitement des IST, et traitement post-exposition Sérologie VIH tous les 2 mois avec remise du traitement Preuve de concept de la prévention à la demande Essai randomisé en double-aveugle contre placebo

Conclusions Les enjeux de la recherche clinique sur le VIH au Nord sont nombreux Collaborations multidisciplinaires, public- privé et internationales Participation active du milieu associatif Soutien financier publique et privé crucial