RECHERCHE PRECLINIQUE II RECHERCHE PRECLINIQUE Résumé I. Qu’est-ce que la recherche préclinique ? II. Toxicologie: toxicité aiguë III. Toxicologie: toxicité chronique IV. Pharmacologie

PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT II Étape 1 DÉCOUVERTE D’UNE NOUVELLE MOLÉCULE Étape 6 LANCEMENT Étape 2 RECHERCHE PRÉCLINIQUE Étape 4 FDA/EMEA REVIEW Étape 3 RECHERCHE CLINIQUE Étape 5 PRIX ET REMBOURSEMENT 10.000 molécules 250 molécules phase 1 phase 2 phase 3 PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT 1 médicament enregistré 20-100 volontaires sains 100-500 patients 1000-5000 patients 2,9 ans 1,5 an 5,7 ans 1,3 an 1,5 an 7 à 9 ans Nous nous trouvons dans la phase qui précède immédiatement la recherche clinique, c’est-à-dire la phase dans laquelle les produits sont testés dans des cultures de tissus et sur des animaux. Nous attendons tous avec impatience le moment où il ne sera plus nécessaire d’impliquer des animaux dans la recherche, mais il n’existe actuellement pas d’alternative. À ce jour, les études animales sont le seul moyen de répondre à certaines questions, par exemple la manière dont un nouveau médicament se comporte dans un système total vivant plutôt dans des cellules ou des tissus isolés. Nous ne choisissons pas délibérément de réaliser des expérimentations animales. Simplement, il n’existe aucun autre moyen aussi efficace d’établir la sécurité et l’intérêt potentiel d’un nouveau médicament, avant de l’administrer aux volontaires humains. Lorsque c’est possible, nous recourons à des méthodes alternatives qui n’utilisent pas d’animaux vivants et nous recherchons activement des moyens de réduire le recours aux animaux. Les alternatives que nous utilisons sont des protéines isolées – enzymes, récepteurs hormonaux, récepteurs de neurotransmetteurs – des cultures cellulaires, des études de tissus et des modèles informatiques, qui sont essentiellement utilisés dans les stades précoces de la recherche. L’emploi de ces techniques a contribué à réduire de manière sensible le nombre d’animaux nécessaires pour établir l’efficacité et la sécurité des médicaments. Nous nous efforçons de réduire au maximum le stress et les désagréments subis par les animaux. Par ailleurs, dans tous les pays où nous menons de la recherche, il existe des réglementations strictes qui protègent les animaux. De l’enregistrement au lancement / remboursement De l’introduction sur le marché à l’expiration du brevet De la découverte d’une nouvelle molécule à l’enregistrement Durée moyenne de chaque phase:source CMR International Factbook 2004 (Centre for Medicines Research International)

I. QU’EST-CE QUE LA RECHERCHE PRECLINIQUE ? II I. QU’EST-CE QUE LA RECHERCHE PRECLINIQUE ? Tests de médicaments brevetés sur cultures de cellules (in vitro) animaux (in vivo) Recherche de Sécurité et toxicité: en vue de l’utiliser plus tard chez les humains Aspect chimique: pureté, stabilité, ... Mécanismes d’action possibles: le médicament rencontre tout à fait les besoins définis pendant la recherche fondamentale (au niveau moléculaire) Aspects pharmaceutiques: formulation (comprimés, gélules…) Aspects pharmacocinétiques: absorption, métabolisation ... Production: possibilité technique de production à grande échelle Pendant la phase de recherche préclinique, plusieurs aspects seront examinés. Cela se passe aussi bien in vitro c.à.d. en utilisant des tissus et cultures de cellules que in vivo, c.à.d. en utilisant des organismes vivants.

II. TOXICOLOGIE: TOXICITÉ AIGUË Administration d’une dose unique ou de plusieurs doses d’un médicament Enregistrement des effets toxiques à court terme  prédiction de la toxicité et des effets indésirables chez l’homme Définition de la dose létale (LD50) la dose maximale tolérée (MTD) Lésions aiguës des organes, tissus, cellules… Durant cette phase on va examiner si un produit, lors de la prise d’une seule dose ou de seulement quelques doses, peut avoir des effets toxiques. On va observer la réaction de différents organes à l’administration du produit et on va également déterminer la dose létale (mortelle) d’un produit et voir ce qui se passe si on administre des doses extrêmement élevées d’un médicament.

III. TOXICOLOGIE: TOXICITÉ CHRONIQUE Administration à long terme (mois-années) et répétée d’un médicament et enregistrement d’effets toxiques Effet d’une exposition de longue durée sur les organes, les tissus, les cellules Etudes ciblées: Tératogenèse  Mutagenèse Génotoxicité  Oncogenèse Tolérance locale  Reproduction Dans cette recherche, on étudie l’effet de l’administration prolongée d’une substance, on va voir quels sont les effets possibles à long terme au niveau des différents organes. Par ailleurs, on réalise des études spécifiques dans les domaines suivants : Mutagenèse: on examine si l’administration prolongée chez une ou plusieurs générations successives d’animaux n’entraîne pas de modifications génétiques (mutations). Génotoxicité : y a-t-il des effets directs sur le matériel génétique, sans que des mutations se soient produites pour autant ? Oncogenèse : étude dans laquelle on vérifie si l’administration prolongée d’une substance est ou pourrait être cancérigène. Études de reproduction : la prise du produit n’a-t-elle pas des effets sur la fertilité des animaux ? Y a-t-il des effets sur l’ovulation ? Sur la qualité des spermatozoïdes ? Tératogenèse : étude dans laquelle on examine les effets que l’administration du médicament à un animal gravide produit sur un organisme en développement (fœtus ou embryon). Tolérance locale : l’administration régulière d’une substance par une voie donnée ne provoque-t-elle pas une intolérance ou une hypersensibilité ? La prise d’une pilule pourrait par exemple causer une irritation de la bouche ou des lésions de l’estomac. L’administration d’un onguent pourrait entraîner des lésions de la peau ou une réaction allergique sur la peau.

Comment un produit est-il assimilé et transformé par l’organisme? II IV. PHARMACOLOGIE Pharmacocinétique Comment un produit est-il assimilé et transformé par l’organisme? Pharmacodynamie Quel effet a un produit sur l’organisme? Exemple de pharmacocinétique: comment un produit est-il assimilé par l’organisme? Est-il éliminé par le foie ou par les reins ? Est-il excrété sous forme inchangée ou est-il transformé par l’organisme en une autre substance? Exemple de pharmacodynamie: quel est l’effet d’un produit sur les fonctions de l’organisme, observe-t-on par exemple une modification de la pression artérielle lorsqu’on prend le produit ?