Section 1 : Cellules dendritiques Chapitre 2 : Cours 3 : La présentation des antigènes aux lymphocytes T   Section 1 : Cellules dendritiques I-Introduction II-Origine et sous-types des cellules dendritiques III-Recrutement des cellules dendritiques IV-Reconnaissance et capture de l’antigène IV-1.Reconnaissance des « signaux danger » IV-2. Capture de l’Ag V-Maturation des cellules dendritiques VI-Migration des cellules dendritiques VII-Activation des lymphocytes par les cellules dendritiques 13/03/2014

II-Origine et sous-types des cellules dendritiques Progéniteur hématopoïétique. Moelle osseuse Progeneteur commun de cellule dendritique Cellules dendritiques myéloïdes (mDC) Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC)

En fonction de leur localisation anatomique, plusieurs sous-types de cellules dendritiques peuvent être identifiés. Chaque sous-type a des rôles distincts dans le contrôle du type de réponse immunitaire et exprime des récepteurs différents pour la reconnaissance des microorganismes et des antigènes (CD Langerhans dans l’épiderme et les CD interstitielles dans le derme

Cellules dendritiques Répartition dans tout l’organisme Capacité de migration (site de capture vers les sites d’interactions cellulaires) Capture, transport, apprêtement et présentation des antigènes aux lymphocytes T. Capacité de déclencher une réponse immunitaire, utile dans la défense anti-infectieuse ou antitumorale. Les cellules dendritiques représentent par ailleurs le lien entre l’immunité innée et l’immunité spécifique adaptative. Rq: une «mauvaise» présentation, (cas des cellules dendritiques non fonctionnelles), ne déclenche pas de réponse et induit une tolérance immunitaire envers ces antigènes.

III-Recrutement des cellules dendritiques Les cellules dendritiques sont des cellules sentinelles Le recrutement de cellules dendritiques : en cas de signal de danger elles peuvent atteindre rapidement toute zone inflammatoire. Recrutement dépendant des chimiokines produites sur le site inflammatoire par les cellules de la réponse innée ou les cellules de l’épithélium. Augmentation de 5 à 10 fois du nombre de cellules dendritiques présentes dans un site donné.

Les cellules dendritiques immatures expriment des récepteurs : pour chimiokines pour répondre à des chimiokines inflammatoires (ex (GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor) et le MIP3 (Macrophage Inflammatory Protein 3), ou CCL20. pour des stimuli chimiotactiques autres que les chimiokines (composants dérivés des bactéries comme les peptides formylés, des composants du complément comme la fraction C5a, de substances antimicrobiennes comme les défensines, etc….)  

IV-Reconnaissance et capture de l’antigène IV-1. comment la DC peut reconnaitre les « signaux danger ?   Grâce à des immunorécepteurs les PRR (les TLR, les CLR et les NLR) Les PRR reconnaissent « les PAMP » motifs moléculaires conservés communs aux microorganismes. les TLR (Toll like receptors) reconnaissent des lipides, des protéines, LPS, …des acides nucléiques exprimés à la surface cellulaire ou dans des compartiments intracellulaires. Les récepteurs CLR (récepteurs lectines de type C), se fixant sur la partie Carbohydrate des glycoprotéines qui jouent un rôle d’ancrage des divers pathogènes. Ex : BDCA2 (Blood DC Antigen 2) pour les pDC, la langérine/CD207 spécifique des cellules de Langerhans, DC-SIGN (DC-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin) DC inerstitielle Les récepteurs NLR reconnaissant des composants intracellulaires des microorganismes. Après la reconnaissance des PAMP, les NLR activent des voies de signalisation aboutissant à la production de cytokines pro-inflammatoires.

IV-Reconnaissance et capture de l’antigène   IV-Reconnaissance et capture de l’antigène IV-2. Capture de l’Ag Endocytose dont la phagocytose et la pinocytose (micropinocytose ou macropinocytose)

V-Maturation des cellules dendritiques Cellules matures sont exclusivement tissulaire

La Maturation des DC s’accompagne d’un changement de fonction et de localisation Molécules du CMH de classe II intracellulaires Molécules du CMH de classe II à la surface Molécules de costimulation faiblement exprimées Molécules de costimulation fortement exprimées Endocytose importante Endocytose faible Pas de Présentation antigénique Présentation antigénique importante Cellule peu digitée Cellules à nombreuses dendrites Localisation dans les tissus périphériques Migration vers les organes lymphoïdes secondaire

VI-Migration des cellules dendritiques Maturation des DC induit l’expression de novo de CCR7 CCR7 récepteur reconnaît deux chimiokines, CCL19 et CCL21, qui sont sécrétées dans les zones riches en lymphocytes T des organes lymphoïdes secondaires; CCR7 est le récepteur principal qui oriente la mobilisation des cellules dendritiques vers les compartiments riches en lymphocytes T des ganglions CCR7 CCL19 CCL21

VII-Activation des lymphocytes par les cellules dendritiques Les cellules dendritiques interviennent comme activateurs mais aussi comme régulateurs de la réponse immunitaire car elles polarisent les lymphocytes T en les orientant vers la voie de différenciation la plus adaptée à l’agression.

VII-Activation des lymphocytes par les cellules dendritiques La cellule T naïve rencontre l’Ag via DC La majorité des cellules T activées deviennent effectrices Certaines cellules activées et ou effectrices deviennent des cellules mémoires à longue durée de vie Les cytokines peuvent aider à leur survie Beaucoup de cellules effectrices à une durée de vie courte meurt par apoptose CD3

Cellule T naïve stimulée par une DC infectée par un virus Cellule T activée reconnait le même Ag sur la cellule épithéliale infectée Cellule T activée tue la cellule épithéliale Ici les cellules T se prolifèrent et se différencient en cellules effectrices capable de tuer toutes les cellules infectées Ici les cellules T ne se différencient pas en cellules effectrices armées et ne peux plus être stimulée par une cellules présentatrice d’Ag (ici : DC) présentant le même Ag La cellule T reconnait un Ag du soi sur la cellule épithéliale Le signal provenant de l’Ag seul induit l’anergie La cellule T ne répond pas à l’Ag du soi même si il est présenté par DC

En résumé