INTOXICATION AU TRICYCLIQUE P.BEFORT (Montpellier) Médecine Interne-DESC Réa Med Novembre 2006

Introduction Apparition dans les années 50, premier antidépresseurs tricyclique, imipranin (tofranil) en 1957. Malgré l’avènement des antidépresseurs sérotoninergiques, les prescriptions d’antidépresseurs tricycliques restent fréquentes, considérés comme plus efficace et ceci malgré un risque toxique vital en cas d’absorption massive. Dans une étude rétrospective de 1987 à 1992 en Angleterre, Henry JA et al rapporte que 81.6% des 1606 décès secondaires à l’ingestion massive d’antidépresseurs était le fait de 2 médicaments tricyclique: l’amitriptyline et la dothiepin. (Henry JA et al. Relative mortality from overdose of antidepressants BMJ 1995 Apr 8;310/221-4).

Pharmacocinétique Biodisponibilité dépend d’un effet de premier passage hépatique. Absorption intestinale. Forte liaison aux protéines plasmatiques (la forme libre ne rend compte que de 3% du taux plasmatique). (Acidose modifie la liaison aux protéines) Volume de distribution très important: 10 à 30L/kg.( amitriptyline, imipramine). (inefficacité des hémodiafiltrations) Demi-vie plasmatique d’élimination prolongée , 10 à 20 heures pour l’imipramine. (=symptômes prolongés)

Clinique de l’intoxication Syndrome neurologique serotoninergique. -Syndrome anticholinergique. -Syndrome myocardique effet stabilisant de la membrane. Existence d’un temps de latence de 1 à 4 heures, l’absence de symptômes initiaux ne doit pas faire sous estimer la gravité de l’intoxication.

Signes neurologiques Un coma résolutif en 24-48 heures, de profondeur modérée, avec agitation, syndrôme pyramidal avec hypertonie, hyperréflexie, babinski. Coma présent chez 53 patients (17%) d’une série de 316 patients (Starkey IR et al. Poisonig with tricyclic and rekated antidepressants- a ten year review. QJ Med 1980;49; 33-49) , et l’incidence est plus élevée dans les présentations avec une overdose fatale (Callaham M et al. Epidemiology of fatal tricyclic antidepressant poisoning: implications for management. Ann Emerg Med 1985;14:1-9.). Convulsions fréquentes, 24 patients (6.2%) d’une série de 388 admis en soins intensifs ( Taboulet et al, Cardiovascular repercussions of seizure during cyclic antidepressant poisoning. J Toxicol Clin 1995;33:205-11) L’hypoxémie et l’acidose induites par les convulsions favorisent les troubles du rythme cardiaque, et risque de pneumopathie d’inhalation. Dans les intoxications polymédicamenteuses, l’association avec les benzodiazepines entraine un coma calme, hypotonique mais présence du syndrôme atropinique (mydriase).

Effet anticholinergique. Orientation diagnostique. Sécheresse buccale, peau sèche. mydriase bilatérale, peu réactive. Tachycardie sinusale. Constipation, diminution des BHA,cas de mégacôlon toxique. Rétention urinaire. Blocage central peut perturber la thermorégulation.

Troubles cardio-vasculaires Perturbations hémodynamiques: À fortes doses dépression de la contractibilité myocardique, favorisée par l’acidose. Acidose mixte (majore les troubles de la conduction): métabolique lactique secondaire à hypoperfusion périphérique et respiratoire sur l’hypoventilation liée au coma. L’association avec la prise IMAO entraîne une gravité potentielle avec labilité tensionelle, troubles thermiques et augmentation des convulsions.

Troubles ECG Troubles de la conduction secondaire à effet stabilisateur de membrane sur les cellules myocardiques, « effet quinidine like ». Secondaire à l’inhibition de canaux sodique. Troubles de la repolarisation traduisent imprégnation: aplatissement de l’onde T. Troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et intraventriculaire. BAV1 fréquent, élargissement du QRS (seuil de 0.10s ou 0.16s dans la littérature). Tachycardie ventriculaire. Asystolie. Allongement du QT, Torsades de pointe, favorisées par l’hypokaliémie. Certains aspects sont trompeurs: tachycardie sinusale et élargissement du QRS. Description d’intoxication induisant un syndrôme de Brugada. (Akhtar M et al. Brugada electrocardiographic pattern due to tricyclic antidepressant overdose. J Electrocardiol. 2006; 39:336-9)

La survenue d’une arythmie ventriculaire reste cependant rare, 3 cas sur 225 patients d’une série rétrospective (Hulten BA et al. Clinical aspects of tricyclic antidepressant poisoning. Acta Med Scand 1983. 213;275-8) La valeur pronostique de l’élargisssement du QRS >0.10s (Boehnert et al .NEJM.1985;313:474-9) comme critère de gravité reste discutée. Une onde R anormale de 3mm en AVR serait un critère prédictif plus préçis de la survenue des crises épileptiques et des arythmies. (Liebelt et al. ECG lead AVR versus QRS interval in predicting seizures and arythmias in acute tricyclic antodepressant toxicity. Ann Emerg Med 1995; 26:195-201)

Dosage plasmatique Le plus souvent dosage qualitatif. (accessibilité technique) Dosage quantitatif, ne reflète qu’ imparfaitement la dose réellement ingérée (fraction libre plasmatique). Pour une concentration >1000mg/L chez 13 patients, était notée une augmentation des crises convulsives, du coma , arythmies et d’arrêt cardiaque (d’après Petit JM et al; Tricyclic antidepressant plasma levels and adverse effects after overdose. Clin Pharma Ther 1977; 21:47-51).

Thérapeutique Prise en charge globale: Scoper, défibrillateur , correction des désordres ioniques (hypokaliémie), acidose, troubles thermiques. IOT en fonction du coma. Soutien hémodynamique après remplissage en fonction de l’hémodynamique. Les comprimés d’anafranil sont radio opaques (ASP), adhèrent fortement à la muqueuse, à ne pas ôter par voie endoscopique , risque hémorragique. Surveillance: sortie de réanimation après disparition des signes cholinergiques et normalisation de ECG notamment des troubles de la repolarisation.

Convulsion à traiter par BZD, discuter intubation Convulsion à traiter par BZD, discuter intubation. Phénytoine intérêt car effet antiarythmique. Syndrôme atropinique , traitement symptomatique, physostigmine efficace mais durée d’action courte sur des symptômes longs et risque de convulsions. Contre indication des anti-arythmiques de classe Ia et Ic aggravant les troubles de la conduction, et des B bloquants aggravant l’hypotension.

Surveiller le transit intestinal, risque d’occlusion. Lavage gastrique seulement si intoxication datant de moins de 1 heure, la quantité récupérée étant faible, risque de pneumopathie inhalation et de pousser les comprimé dans l’intestin .Assurer la protection des voies aériennes. Intérêt de administration orale de charbon activé; réduction de l’absorption des tricycliques. Chez 12 volontaires sains, 50g de charbon activé administrée 30 min après ingestion de 75 mg de nortriptyline diminuait de 60% la concentration plasmatique. ( Crome et al. Lancet 1977; 2:1203-5). Suivant les équipes dose unique ou itérative. Surveiller le transit intestinal, risque d’occlusion.

Techniques hémodiafiltration, dialyse péritonéale, hémoperfusions par colonne de résine ou de charbon, restent peu efficaces compte tenu du haut volume de distribution. Des anticorps anti ADTc ont été testés chez l’animal , mais nécessitent de très grandes quantités Ac , non viables sur le plan économique.

Troubles cardiaques Cas des Collapsus avec élargissement du QRS Effets bénéfiques des sels de sodium (lactate de sodium molaire ou bicarbonates de sodium). Rôle du sodium extracellulaire sur les canaux sodique myocardique?. Administration de Bicarbonates de Na corrige acidose mais aussi efficace en l’absence d’acidose. Effet bénéfique , indépendant, de la correction de l’acidose et de la recharge sodée. Objectif d’un PH à 7.50-7.55, peut permettre de corriger le QRS, l’hypotension et l’état neurologique. Certains papiers proposent hyperventilation afin d’induire une alcalose respiratoire. Si hypotension persiste malgré remplissage et alcalinisation, amines inotropes+. Chez le rat, supériorité de l’épinephrine par rapport à la norépinéphrine (induisant moins arythmies) d’autant plus que associé au bicarbonates de Na. (Knudsen K et al . Epinephrine and sodium bicarbonate independtly and additively increase surival in experimental amitriptyline poisonig. Crit Care Med 1997; 25: 669-74)

Phénytoine ( antiarthymique de classe 1b) peut être utilisée dans des tachycardies ventriculaires Intérêt de l’administration IV de Sulfate de Magnesium. (Citak et al. Efficacy of log duration resuscitationand magnesium sulphate treatement in amitriptyline poisoning. Eur J emerg Med 2002;9:63-6). Choc électrique externe. Nécessité d’un massage cardiaque externe prolongé minimum une heure. Plusieurs cas rapportés de patients ayant récupéré après un massage cardiaque externe de plusieurs heures.

Conclusion Les données issues de l’evidence based medicine sont limitées, basées sur de petites séries ou des études animales. Il convient de conserver une attitude pragmatique basée sur la clinique, l’ECG et la toxicologie venant aider celle-ci. Un des rares cas ou le massage cardiaque doit être prolongé. Fréquemment les IMV sont poly-médicamenteuses rendant les tableaux trompeurs et graves. Références: -SM Bradberry, JA Vale. Intoxications aigues.1999 Elsevier , Paris. Pages 232-248. -C Bismuth. Toxicologie Clinique, 5ème édition. Pages 182-191. -GW Kerr, AC McGuffie, S Wilkie. Tricyclic antidepressant overdose: a review. Emerg Med J 2001;18:236-241. D’après GW Kerr (3)