Cours IFSI 1ère année 23 Octobre 2017 AE FAGOUR / E. CALIXTE-RAFFIN PHARMACODYNAMIE Cours IFSI 1ère année 23 Octobre 2017 AE FAGOUR / E. CALIXTE-RAFFIN

SOMMAIRE I/ DEFINITIONS II/ MECANISMES D’ACTION III/ EFFETS INDESIRABLES IV/ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

DEFINITIONS Médicament définition inscrite à l’art. L 511 du CSP (code de santé publique) « On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. »

PHARMACODYNAMIE décrit les effets qu'un principe actif produit sur l'organisme : c'est l'étude détaillée de l'interaction entre la substance active et sa cible (récepteur, protéine libre, canal ionique, ...) . Cette réponse est une composante de l'effet thérapeutique recherché. Le terme substance active, ou principe actif, désigne la substance chimique qui, dans un médicament (entendu comme produit pharmaceutique), possède un effet thérapeutique,

Etude des effets du médicament sur l’organisme (les bénéfices) DEFINITIONS PHARMACOCINÉTIQUE PHARMACODYNAMIE Administration du médicament Etude des effets du médicament sur l’organisme (les bénéfices) Résorption Distribution Interaction principe actif / cible Système ADME Métabolisme Modifications du fonctionnement cellulaire Excrétion Effets secondaires Effets thérapeutiques Etude du devenir du médicament dans l’organisme en fonction du temps

DEFINITIONS Objectif Expliciter par quel mécanisme un effet se produit sur une cellule, un tissu, ou un organe. L’effet pharmacologique du médicament résulte du mode d’action : propriétés biochimiques du principe actif ou ses excipients à effets notoires sur les constituants du corps humain. T°C, pression artérielle, fréquence cardiaque, douleur… sédation, allergies… => classes pharmaco-thérapeutiques

DEFINITIONS Effet thérapeutique Effet recherché d’un traitement, celui pour lequel le médicament a été conçu et commercialisé Définition du ministère de la santé : « amélioration mesurable immédiate ou retardée, transitoire ou définitive, de l’état de santé ou du bien-être d’un sujet en rapport avec l’utilisation d’un médicament et, a priori, explicable par une ou plusieurs de ses propriétés pharmacologiques. »

DEFINITIONS Effets latéraux : Effets indésirables: Effets toxiques Non thérapeutiques inévitables surviennent aux doses normales : ex antihistaminiques entrainent de la somnolence Effets indésirables: Imprésibles apparaissent aux doses normales chez certaines patients ex : hépatotoxicité de l’isonaizide Effets toxiques Inévitables apparaissent aux cours d’un surdosage, ex : hépatotoxicité du paracétamol

EFFET PHARMACOLOGIQUE ET EFFET THERAPEUTIQUE INTERACTION MEDICAMENT-SITE D’ACTION PHARMACODYNAMIE EFFET PHARMACOLOGIQUE Essais cliniques: évaluation de l’efficacité des mdts phase II, III avant AMM PHARMACOLOGIE CLINIQUE (essais cliniques) EFFET THERAPEUTIQUE

EFFET PHARMACOLOGIQUE ET EFFET THERAPEUTIQUE INTERACTION MEDICAMENT-SITE D’ACTION Exemple : antiagrégants plaquettaires Inhibition de l’agrégation plaquettaire EFFET PHARMACOLOGIQUE Diminution du risque de thrombose et d’embolie artérielles EFFET THERAPEUTIQUE

MECANISMES D’ACTION

MECANISMES D’ACTION INTERACTION MEDICAMENT / SITE D’ACTION Reconnaissance mutuelle des 2 protagonistes Affinité du médicament pour son site d’action Effets pharmacologiques bénéfiques + effets secondaires

MECANISMES D’ACTION Action substitutive Action physico-chimique Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène Interaction avec des micro-organismes Interaction avec l’ADN Action sur le phénomène de transport ionique Interaction avec les cibles des substances endogènes Métabolisme: inhibiteur et inducteur enzymatiques Cibles des substances : récepteur membranaire des cellules, récepteur intracellulaire

MECANISME D’ACTION Action substitutive = Remplacement d’une substance endogène, nécessaire à l’organisme Cas d’un défaut de synthèse apport d’insuline (diabète) Défaut d’apport vitamine D (rachitisme), vit B12 (anémie) Défaut physiologique de synthèse oestrogènes (ménopause)

MECANISME D’ACTION Action physico-chimique Médicament par stimulation mécanique == > réponse de l’organisme Pas d’interaction avec un site cellulaire ou un organe cible Ex: Antiacides gastriques : modification du pH (alcalinisation du milieu) Huile de paraffine: laxatif mécanique par lubrification

MECANISME D’ACTION Interaction avec des micro-organismes Bactérie, virus, parasites, levures… Action sur des sites spécifiques de ces agents pathogènes == > Inhibition de la synthèse d’un constituant indispensable à leur développement ou à leur survie Ex: Antibiotiques, antifongiques, antiviraux

MECANISME D’ACTION Interaction avec des micro-organismes Béta-lactamines, antibiotiques : inhibition synthèse paroi bactérienne Quinine, chloroquine, antipaludéens : inhibition du cycle de maturation de Plasmodium falciparum (parasite responsable du paludisme) Inhibiteurs de protéases, antiviraux tt VIH : entraine la production de particules virales immatures

MECANISME D’ACTION Interaction avec l’ADN Cible dans les cellules tumorales Blocage de l’ouverture de l’ADN par des liaisons covalentes Ex : anticancéreux (sels de platines, agents alkylants) Liaisons covalentes Agents alkylants

MECANISME D’ACTION Action sur le transporteur transmembranaire Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique trans-membranaire Pompes ioniques: Structures protéiques qui assurent des échangent d’ions à contre-courant des gradients de concentrations Ex pompe Na/H ATPase: action des IPP (Inhibiteur de pompes à protons) Pompe Na/H ATPase

MECANISME D’ACTION Action sur le transporteur transmembranaire Canaux ioniques : dont l’ouverture est activée par le potentiel de membrane Ex: Canaux Ca2+ : cible des «antagonistes calciques» : Vérapamil, Diltiazem et Dihydropyridines Amlor® (antihypertenseurs, antiangoraux, antiaryhtmiques) Blocage de l’entrée de Ca2+ du milieu extracellulaire vers le milieu intracellulaire via les canaux Ca2+

MECANISME D’ACTION Interaction avec une enzyme Enzyme = Biocatalyseur protéique capable d’accélérer une réaction biochimique en la rendant possible Possède 2 sites: Site actif qui fixe le substrat Site régulateur qui est le site de liaison de composés biochimiques capable de contrôler l’action de l’enzyme Médicament peut être un effecteur en se fixant sur le site régulateur ou site actif : il peut activer ou inhiber l’enzyme

MECANISME D’ACTION Interaction avec une enzyme Blocage de l’enzyme par un inhibiteur enzymatique (fixation sur le site actif de l’enzyme) Pas de produits de réaction (dégradation ou synthèse) Potentialiser l’action du substrat Diminuer l’action du produit de réaction M: Médicament E: Enzyme

MECANISME D’ACTION Interaction avec une enzyme Exemples d’inhibition (sur site régulateur): IEC (Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I) : inhibe la synthèse de l’angiotensine II à partir de l’angiotensine I Statines : inhibe la synthèse de cholestérol par inhibition de l’HMG-CoA réductase Anti-vitamine K (AVK) : inhibition des vitamines K réductases Exemples de faux substrats (sur site actif) : antimétabolites Analogue base pyrimidique 5-FU Angiotensine I et II : des peptides impliqués dans la maintenance du volume et de la tension artérielle. Ils jouent un rôle important dans le système rénine-angiotensine-aldostérone. Angiotensine II provoque vasoconstriction et donc augmente la pression artérielle Faux substrat

MECANISME D’ACTION Interaction avec une enzyme Stimulation de l’enzyme par un inducteur enzymatique (fixation sur le site régulateur de l’enzyme) Diminuer l’action du substrat Augmenter l’action du produit de réaction Ex: antiépileptique Fosphénytoïne et phénytoïne

MECANISME D’ACTION Interaction avec une enzyme Ex de promédicament = prodrogue Si la substance absorbée est un médicament inactif qui va être métabolisé en un composé actif ou principe actif (PA) Promédicament= prodrogue médicament actif sous la forme R-COOH n’est pratiquement pas résorbé dans le tube digestif ; la forme estérifiée R-COOEt passe mieux mais elle est inactive : elle doit subir une déestérification pour devenir active (cas de certains inhibiteurs de l’enzyme de conversion PM: Promédicament M: Médicament E: Enzyme R: Récepteur

MECANISME D’ACTION Interaction avec un récepteur Médicament[M]+Récepteur[R]== > [M-R] Interaction médicament/récepteur Généralités Différents types de récepteurs Liaison du médicament au récepteur Effet pharmacologique Courbe dose-réponse Agonistes Antagoniste Notion de marge thérapeutique Facteurs influençant l’effet pharmacologique

MECANISME D’ACTION Interaction médicament-récepteur Récepteur (Rc) est la cible principale des médicaments Ce sont des protéines membranaires ou intracellulaires activées par des substances endogènes (hormone, neurotransmettreur…) Rc + ligand endogène == > activité intrinsèque Complémentarité structurelle entre Rc et ligand endogène Analogie structurelle entre ligand et médicament Dénomination des récepteurs selon le ligand Rc β-adrénergiques Rc dopaminergiques

DIFFERENTS TYPES DE RECEPTEURS RECEPTEURS MEMBRANAIRES A/ RCPG (Rc Couplés à une Protéine G) Différents ligands: petites molécules (Noradrénaline Nad, Acétylcholine Ach, Histamine His…), peptides, protéines, … 3 éléments : Rc monomérique à 7 hélices transmembranaires + protéine G + effecteur Peptiden polymère d’acides aminés reliés entre eux par des liaisons peptidiques. AMPc: L'adénosine monophosphate cyclique (ou AMP cyclique ou AMPc) agit souvent en tant qu'intermédiaire, dans l'action des hormones ou des neurotransmetteurs notamment. Il fait partie des seconds messagers.

DIFFERENTS TYPES DE RECEPTEURS Effecteur canal ionique enzyme Transduction : passage de l’information du m. extracellulaire au milieu intracellulaire Amplification du signal par messagers secondaires produits dans le m. intracellulaire

DIFFERENTS TYPES DE RECEPTEURS B/ Incluant un canal ionique Ex: Rc 5HT3 (sérotoninergique) canal Na+ = récepteur ionotrope: mvts d’ions Entrée de cations =>dépolarisation=> potentiel d’action jusqu’au centre du vomissement Action par blocage périphérique du Rc 5-HT3 Sétrons = antagonistes Rc 5-HT3, antiémétiques des traitements par Cisplatine

DIFFERENTS TYPES DE RECEPTEURS C/ Rc couplée à une enzyme Ex : Rc à activité tyrosine kinase médiateur endogène : insuline Tyrosine Kinase (TK): sous unité enzymatique du Rc IRS : insuline receptor substrat : protéine cible

DIFFERENTS TYPES DE RECEPTEURS RECEPTEUR INTRACELLULAIRE Ligands hydrophobes (lipophile) Ex: Rc nucléaire des hormones thyroïdiennes, des hormones stéroïdiennes

INTERACTIONS AVEC RECEPTEURS

LIAISON DU MEDICAMENT AU RECEPTEUR LIAISON SPECIFIQUE Un seul type de ligand qui peut se fixer = liaison avec forte affinité Induit l’effet biologique, moins d’effets indésirables LIAISON SATURABLE nb de récepteurs limité, s’il y a saturation, l’action reste identique LIAISON NON SELECTIVE Liaison sur d’autres sites que le récepteur avec une faible affinité (albumine) Pas d’effet biologique LIAISON REVERSIBLE Liaison non covalente, de faible énergie (électrostatique, hydrophobe…) albumine

LIAISON DU MEDICAMENT AU RECEPTEUR AFFINITE: capacité d’un ligand à pouvoir se lier à son Rc (l’attraction) SELECTIVITE Le médicament a une activité sur différents types de récepteurs avec une affinité plus élevée pour un Rc donné (affinité 100 fois supérieure à l’affinité pour les autres Rc)

COURBE DOSE-EFFET Mesure de l’effet pharmacologique pour des doses croissantes de ligand Utilisation de cette courbe pour Prévoir la relation entre posologie/effet thérapeutique Prévoir la relation entre posologie/EI A partir d’un certain seuil il est inutile d’augmenter la dose, l’effet thérapeutique a atteint son maximum

COURBE DOSE-EFFET La posologie et l’intervalle entre les prises doivent être strictement respectés, pour éviter D’exposer le patient à un risque toxique Les périodes d’inefficacité

AGONISTE Efficacité : A > B > C Médicament qui provoque un effet similaire à celui du médiateur naturel (ligand endogène) après liaison sur sa cible. L’effet pharmacologique maximal obtenu est variable d’un agoniste à un autre  Efficacité de l’agoniste Agoniste entier ou pur : produit l’effet maximal Agoniste partiel (réponse incomplète): effet < effet maximal Son affinité pour le récepteur est plus faible que l’agoniste pur Efficacité : A > B > C

ANTAGONISTE Substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d’effet (réponse cellulaire nulle), et qui bloque l’action du médiateur endogène (empêche sa liaison au récepteur) Deux types d’antagonistes : Antagoniste compétitif : se lie sur le même site que le médiateur endogène (compétition pour la liaison sur le même site)‏ Antagoniste non compétitif : se lie à un autre site du récepteur

AGONISTE-ANTAGONISTE Double potentialité d’agoniste et d’antagoniste En absence du médiateur endogène (ou quantité très faible)  agoniste partiel En présence du médiateur endogène ou d’un agoniste entier  antagoniste Exemple : Buprénorphine (TEMGESIC) – Nalbuphine Liaison aux récepteurs opioïdes µ  effet antalgique En présence de morphine  déplace la morphine des récepteurs (effet antagoniste)‏ Diminution de l’efficacité de la morphine

MARGE THERAPEUTIQUE ETROITE Médicaments à marge thérapeutique étroite = médicaments dont les limites entre dose efficace, dose toxique et dose inefficace sont très proches PA dont la concentration minimale toxique est proche de la concentration minimale efficace très sensibles aux interactions médicamenteuses : une variation très faible de leur concentration peut entraîner des conséquences cliniques graves

MEDICAMENTS A RISQUES Exemples de médicaments à marge thérapeutique étroite MMTE Anticonvulsivants : carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, phénobarbital Digitaliques Anticoagulants oraux Lithium Immunosuppresseurs == > adaptation posologique, surveillance étroite du patient, dosages sanguins du mdt, attention aux sujet à risques IH, IR

FACTEURS INFLUENCANT L’EFFET PHARMACOLOGIQUE Sensibilité des récepteurs Tolérance / Pharmacodépendance Pharmacogénétique Pathologies intercurrentes (IR – IH) Grossesse et allaitement Enfant Personne âgée Environnement

SENSIBILITE DES RECEPTEURS Nb de Rc : augmentation ou diminution Modifications de l’efficacité du couplage des récepteurs aux mécanismes effecteurs Mécanismes en rapport avec les récepteurs : Stimulation répétée => désensibilisation => diminution de l’effet Origine génétique ou non exemple

TOLERANCE PHARMACODEPENDANCE La tolérance   effet pharmacologique d’une dose de médicament lors de l’administration répétée de cette même dose. Pour retrouver l’effet de la dose initiale, il est nécessaire d’augmenter la dose administrée. PHARMACODEPENDANCE Usage répété, compulsif d’un médicament pour le plaisir chimique qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (syndrome de sevrage) Dépendance physique  syndrome de sevrage Dépendance psychique  état compulsif Ex: Analgésiques opioïdes, Barbituriques, Benzodiazépines Pharmacodépendance : détection, évaluation, surveillance du potentiel addictif des mdts et substances illicites

PHARMACO-GENETIQUE Le polymorphisme génétique => variabilité de la réponse à l’effet d’un médicament, survenue d’EI Ex: Hyperthermie maligne induite par les anesthésiques halogénés  mutation d’un récepteur dans 50% des cas

PATHOLOGIES INTERCURRENTES Insuffisance rénale organes impliqués dans Insuffisance hépatique pharmacocinétiques Certaines pathologies cardiaques Pathologies endocriniennes, métaboliques et obésité

PATHOLOGIES INTERCURRENTES Insuffisance rénale (IR) Médicament néphrotoxique: entraine ou aggrave IR Rein sensible aux toxiques Médicament éliminé par rein  de l’élimination Conséquences de IR concerne Médicaments éliminés ss forme active (tétracycline, gentamicine) Métabolites actifs Métabolites toxiques (aminosides: effet toxique direct) ADAPTATION POSOLOGIQUE EVALUATION DE LA FONCTION RENALE : clairance de créatinine

PATHOLOGIES INTERCURRENTES Insuffisance hépatique (IH) Diminution de la synthèse enzymatique Diminution de la synthèse des protéines plasmatiques => Diminution du métabolisme Conséquences : Effet de premier passage hépatique minoré Augmentation des concentrations Augmentation de la demi-vie d’élimination Risque++ si index thérapeutique étroit (MMTE) T1/2

GROSSESSE ET ALLAITEMENT Risque existant chez le fœtus dépend de la période d’exposition au médicament (trimestre) risque tératogène : max du 8ème jour jusqu’à la 10ème semaine. Après cette période, persistance d’un risque de malformations et de perturbations au niv du cerveau Ex: anticancéreux, anticoagulant coumarinique, isotrétinoine Risque d’accidents en période néonatale pour des médicaments administrés en fin de grossesse Ex: EI pour fœtus : aminosides (ototoxicité), méd iodés (dysthyroïdie) Effets indésirables liés à la grossesse mais concernant directement la femme enceinte appréciation du risque tératogène ou toxique en fonction du bénéfice Deux situations à problèmes pour les médicaments : La grossesse est connue : quels médicaments peut-on utiliser ? La grossesse n’est pas connue : quel risque pourrait comporter la prise d’un médicament ?

GROSSESSE ET ALLAITEMENT Risque de passage des médicaments dans le lait Évaluation de la nécessité de l’allaitement maternel effets du traitement de la quantité de médicament réellement absorbée sensibilité particulière du nouveau-né Outils : site internet du CRAT Centre de référence des agents tératogènes

ENFANT Immaturité de l’organe cible (foie) : modifie effet pharmacologique Variation du nbre de Rc Altération du couplage Rc-effecteur Mécanismes de transport rénaux déficients Pas de barrière hémato-encéphalique => ADAPTATION DE LA POSOLOGIE EN F° DE L’AGE => DE LA SURFACE CORPORELLE (PLUS FIABLE QUE LE POIDS POUR PETIT ENFANT)

PERSONNE AGEE EI+++, hospitalisations+++(iatrogénie) Automédication, observance incorrecte, polymédication Évaluation incorrecte du rapport bénéfice/risque Altérations des récepteurs, des voies de signalisation  réponse aux β-bloquants (altération des voies de signalisation)  nombre de récepteurs dopaminergiques ( risque de syndrome pseudo-parkinsonien avec les neuroleptiques)‏ observance

PERSONNE AGEE Altération du fonctionnement cellulaire, de l’homéostasie physiologique Associées à des modifications pharmacocinétiques et polypathologie Altération de la régulation de la température corporelle (risque d’hyper/hypothermie)  de la sensibilité du SNC ( effets dépresseurs centraux des benzodiazépines)‏

ENVIRONNEMENT Alimentation Alcool Aliments riches en vit.K et AVK Réglisse (glycirrhizine: effet type aldostérone) et spironolactone: K+ Alcool Effet sédatif et dépresseur du SNC: BZD, Anti H1 Action sur muqueuse gastro-intestinale: AINS Inhibition néoglucogénèse: risque hypoglycémie Spironolactone action

EFFETS INDESIRABLES

EFFETS INDESIRABLES (EI) = font partie des Effets secondaires Toute réaction nocive et non voulue d’un médicament en cas d’utilisation conforme aux termes de son autorisation de mise sur le marché AMM ou lors de toute autre utilisation (surdosage, mésusage, abus de médicaments, erreur médicamenteuse). Aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, diagnostic, ttt d’une maladie, modification d’une fonction physiologique

EFFETS INDESIRABLES (EI) EI grave peut entrainer Décès ou mettant la vie en danger Invalidité ou Incapacité importante ou durable Hospitalisation ou sa prolongation Anomalie ou Malformation congénitale EI inattendu : la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux informations réglementaires du médicament.

EFFETS INDESIRABLES (EI) Évaluation régulière du rapport BENEFICES / RISQUES Détections Essais cliniques avant AMM Etudes post AMM (laboratoire) Pharmaco-épidémiologie suivi d’une population exposée post AMM Enquête de pharmaco vigilance (ANSM, Agence Europ. du Médic.) Caractéristiques principales Gravité Fréquence

EFFETS INDESIRABLES (EI) Gravité De peu grave (érythème, sécheresse cutanée,…) à très grave (cécité irréversible, malformations, cancers, décès,…) Fonction du malade et de l’environnement Immunodéprimé, personne âgé, nouveau né,… Durée d’hospitalisation qui se prolonge Pour chaque effet indésirable forme +/- sévère Ex: Neutropénie Mineure (1500 à 3000 polynucléaires neutrophiles)‏ Sévères (< 500 PN)‏ Risque d’infection

EFFETS INDESIRABLES Fréquence (classification MedDRA) Très fréquent (>=1/10) Fréquent (>=1/100 à <1/10) Peu fréquent (>=1/1000 à <1/100) Rare (>=1/10.000 à <1/1000) Très rare (<1/10.000)

EFFETS INDESIRABLES (EI) Imputabilité Délais d’apparition Immédiat (Réactions allergiques, manifestation gastro-intestinale…) Qques jours après administration (vaccin  fièvre…) Suite à traitement chronique (corticoïdes) A l’arrêt du traitement (syndrome de sevrage avec benzodiazépines) Disparition de l’effet à l’arrêt du médicament Réapparition à la reprise du médicament Sd de sevrage

PHARMACOVIGILANCE (PV) Surveillance des médicaments et la prévention du risque d’effet indésirable résultant de leur utilisation, que ce risque soit potentiel ou avéré,.. (ANSM) Repose sur le signalement, par les professionnels de santé des EI. Déclarations validées, évaluées, enregistrées par les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV: 31 en France) base de données ANSM Signalement, évaluation, et transmission des EI : identifier les risques médicamenteux. Si nécessaire  mesures correctives pour  risques

PHARMACOVIGILANCE (PV) QUE DECLARER? Tout EI grave, inattendu, jugé pertinent sans délai QUI DOIT DECLARER? Tout professionnel de santé, obligation légale Médecin Pharmacien Sage-femme Chirurgien-dentiste IDE Patient ou association de patients (depuis 2011) A QUI DECLARER? CRPV (Sud-Ouest) Correspondant local de PV COMMENT ? Support de déclaration Cerfa

EFFETS INDESIRABLES 2 grands types Les EI prévisibles: liés aux propriétés pharmacologiques (liées à la dose le plus souvent) Les EI non prévisibles : sans lien avec les propriétés pharmacologiques

EFFETS INDESIRABLES EI liés à l’effet pharmacologique du médicament Souvent dose-dépendant, posologie excessive Ex: Hémorragie sous anticoagulant Hypoglycémie après administration d’insuline Effet non recherché, dépendant du mécanisme d’action ulcération au niv de l’estomac sous AINS et risque hémorragique Atteinte des cellules tumorales et saines sous anticancéreux

EFFETS INDESIRABLES EI non liés aux propriétés pharmacologiques Mécanisme mal connu Nombre limité de patients touchés Indépendant de la dose Ex : réaction immuno-allergique (pénicilline), réactions toxiques Effets imprévisibles En pratique : toujours interroger le patient sur ses antécédents médicamenteux

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Modifications des effets pharmacodynamiques et/ou de la pharmacocinétique d’un médicament résultant de la prise concomitante d’un autre médicament, d’un aliment ou de consommation d’alcool ou de tabac Doivent être cliniquement significative Bénéfiques Défavorables+++ toxicité et/ou inefficacité 2 types d’interactions Pharmacocinétiques+++: perturbation du devenir de cert. Médicaments Pharmacodynamiques : mécanismes d’action au niv des récepteurs

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Interactions pharmacocinétiques ABSORPTION  quantité absorbée  risque être < concentration thérapeutique  vitesse d’absorption : modification du Cmax et Tmax Facteurs d’interaction : Motilité gastro-intestinale : vidange gastrique retardée Le bol alimentaire: absorption diminuée par la prise d’aliments Action sur les protéines de transport Exemple : Augmentation de l’absorption de la Digoxine par le Ritonavir (NORVIR®) Formation de complexes  absorption diminuée Exemple : Fluoroquinolones et sels de calcium  il est nécessaire de décaler les prises médicamenteuses ( d’au moins 2 heures si possible) Cmax Tmax

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Interactions pharmacocinétiques Action sur le pH Modification de l’acidité gastrique peut modifier l’absorption d’un autre médicament Exemple : Antiacides et médicaments absorbés sous forme acide  Il est nécessaire de décaler les prises médicamenteuses. Création d’une barrière physique Exemple : SMECTA® (Diosmectite)  administration de l’autre médicament à distance du SMECTA® Intérêt clinique Le charbon actif capte les médicaments au niveau du tube digestif et empêche leur absorption  Utilisation dans les tentatives de suicide

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Interactions pharmacocinétiques DISTRIBUTION Fixation aux protéines plasmatiques Le médicament qui a la plus forte affinité se fixe en priorité et majore la forme libre active du second

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Interactions pharmacocinétiques MÉTABOLISME hépatique Quand 2 médicaments sont métabolisés par le même système enzymatique  compétition  risque Inhibiteurs enzymatiques Diminution du métabolisme d’autres médicaments  Accumulation  surdosage Inducteurs enzymatiques Augmentation du métabolisme d’autres médicaments  Baisse de l’efficacité Action des inhibiteurs et des inducteurs principalement sur Cytochromes P450 (CYP450) au niveau du foie aux méd à MTE: AVK, Digoxine, Immunosuppresseurs : Ciclosporine, Tacrolimus, Cert. statines : Atorvastatine, Simvastatine, Bêta-Bloquants !

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Interactions pharmacocinétiques ELIMINATION Interaction au niveau des tubules rénaux Interaction au niveau des transports actifs Compétition au niveau de la sécrétion tubulaire 2 médts éliminés par sécrétion tubulaire entrent en compétition  diminution de l’élimination d’un des 2 médicaments Ex: les Pénicillines diminuent l’élimination du Méthotrexate (assoc. déconseillée) Modification du pH urinaire Certains médicaments comme le bicarbonate de sodium augmentent le pH urinaire Action sur la réabsorption Ex L’aspirine plus facilement éliminée en cas d’augmentation du pH urinaire

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Interactions pharmacodynamiques Additivité : Effet de (A+B) = Effet de A + Effet de B Synergie ou Potentialisation : Effet (A+B) > Effet de A + Effet de B =>  effet thérapeutique, associations recherchées, bénéfiques =>Rapport bénéfice/risque => Posologies des médicaments Antagonisme : Effet de (A+B) < Effet de A + Effet de B => Echec de la thérapie, risques d’EI

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Classification Inclus dans les RCP (Résumé des caractéristiques du produit) Contre-indication Elle revêt un caractère absolu et ne doit pas être transgressée. Ex: L-Dopa antiparkinson + cert. Antiémétiques (primperan®) => aggravation des signes parkinsoniens Association déconseillée A éviter, étudier rapport bénéfice/risque, surveillance étroite du patient. Ex: Fluoxétine + tamoxifène =>baisse de l’efficacité de tamoxifène

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Classification Précaution d'emploi+++ Association possible si respect des recommandations (surveillance clinique et biolog.) Ex : cyclines + calcium => absorption digestive des cyclines: prise à distance des cyclines (2h) A prendre en compte Addition d'effets indésirables+++ ; aucune recommandation pratique ne peut être proposée. Le médecin évalue l’opportunité de l’association Ex: zopiclone + erythromycine => légère augmentation des sédations

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Incompatibilités de perfusion Contexte : Patients poly-perfusés (exemple : service de réanimation) Utilisation de rampes de perfusion

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Incompatibilités de perfusion Incompatibilités physico-chimiques Précipitation de 2 médicaments mélangés =>Respect des solutés de dilution car Risque d’embolie vasculaire Ex: Vancomycine + Héparine sodique Amphotéricine B + NaCl Conduite à tenir Toujours vérifier la compatibilité des médicaments injectables Rincer la perfusion avant l’injection d’un second produit

MERCI DE VOTRE ATTENTION