CYmbALTA vs LYRICA POUR LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR NEUROPATHIQUE DIABÉTIQUE MARY FRANCISPILLAI, R1 UNIVERSITÉ DE MONTRÉAL PROGRAMME DE MÉDECINE FAMILIALE UMF ST-EUSTACHE

Introduction Au niveau mondial, 30-50% des individus diabétiques sont atteints par la neuropathie diabétique Atteinte importante sur la qualité de vie Traitement actuel: essai-erreur Lyrica Elavil Neurontin Cymbalta? Optimizé glycémies

Introduction Les 2 médicaments approuvés par le FDA pour le traitement de la dlr neuropathique diabétique: Lyrica Cymbalta

Introduction Avantages du Cymbalta Mieux toléré que le Lyrica Effet bénéfique sur les troubles d’humeurs Pourquoi pas le Cymbalta? On n’est pas au courant Pas de couverture RAMQ Formulaire à remplir

Introduction Si le Cymbalta > Lyrica pour le traitement de la douleur, on peut: Attaquer la douleur plus précocement Limité l’atteinte sur la qualité de vie Éviter la poly-médication?

PICO Population Individus avec neuropathie diabétique symptomatique Intervention Utilisation du Cymbalta (duloxétine) Comparaison Lyrica (prégabalin) Outcome Meilleur soulagement de la douleur Est-ce qu’on peut attaquer et régler le problème de dlr plus rapidement avec cymbalta pour qu’il y ait moins d’atteinte de la qté de vie des pts, SURTOUT chez les gens sans assurance privé On s’entend que je parle de la population ss RAMQ

3 ARTICLES SÉLECTIONNÉS POUR ANALYSE Méthodes Pubmed: Embase: rien de plus à ajouter MOTS-CLÉS ‘DULOXETINE DIABETIC NEUROPATHY’ 192 ARTICLES FILTRES: 10 ANS ‘CLINICAL CONTROLLED TRIALS’ ‘REVIEW’ 70 ARTICLES 34 SÉLECTIONNÉS POUR LECTURE 31 exclues: -Papiers type descriptives -Ne visaient pas PICO -Opinion d’experts -Articles déjà inclut dans une méta-analyse 3 ARTICLES SÉLECTIONNÉS POUR ANALYSE

Tableau synthèse Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Nom Pharmacologic Interventions for Painful Diabetic Neuropathy Duloxetine and pregabalin: High-dose monotherapy or their combination? The 'COMBO-DN study' - a multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain Duloxetine Compared with Pregabalin for Diabetic Peripheral Neuropathic Pain Management in Patients with Suboptimal Pain Response to Gabapentin and Treated with or without Antidepressants: A post hoc analysis Dévis Méta-analyse ÉRC Analyse post hoc d’une étude randomisé Participants 12 632 801 407

Tableau synthèse Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Critères d’inclusion H et F ≥ 18ans avec dlr neuropathique diabétique H et F ≥ 18ans avec dlr neuropathique diabétique présent ≥3 mois Période de wash-out x 2 semaines N’ont jamais eu de tx avec DLX ni PGB H ou F ≥ 18ans avec dlr neuropathique diabétique Prise de 900mg de gabapentin x 5 semaines pré-randomisation Critères d’exclusion Études qui ont investigué une combinaison de Rx Présence d’idées suicidaires Hx de manie/MAB/TOC

Tableau synthèse Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Issue primaire Soulagement de la dlr (‘mean difference’) Amélioration de la dlr avec combinaison de Rx vs mono-tx haute dose Amélioration de la dlr avec DLX vs PGB chez les utilisateurs vs les non-utilisateurs d’AD (score moyenne) Issues secondaires Amélioration de la dlr en comparant des doses standards de DLX et PGB Amélioration de la dlr selon le BPI Intervention Comparaison directe et indirecte entre plusieurs molécules DLX 60 + PGB 300 vs DLX 120 ou PGB 600 DLX 60 PGB 300 BPI: questionnaire qui évalue la sévérité de la dlr et l’atteinte du fonctionnement

Tableau synthèse Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Échelle d’évaluation Échelle standardisée BPI Réduction ≥ 50% Réduction ≥ 30% 1: Moyenne hebdomadaire 2: BPI Durée 14 semaines 20 semaines 12 semaines Analyse Méthode Bayesian Statistique I2 et Cochran Q MMRM Test de Fisher Article 2 issue 1: BPI: questionnaire qui évalue la sévérité de la dlr et l’atteinte du fonctionnement CÔTÉ leur dlr sur 24 hr sur échelle(0-10), DIE, puis taux évalué selon s’il y avait une amélioration de 30, 50% ou de 2 pts Issue 2: idem (score sur 24hrs) Mixed model repeated measures Article 3 issue 1: calculé selon les moyennes hebdomadaires du score 0-10 de dlr Issue 2: bPI AVC RÉPONSE SS OPTIMALE SS GABAPENTIN

Résultats Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Issue primaire Diminution de la dlr statistiquement significatif ISRN comparé au placebo et au anticonvulsivants -1.36 (95% CrI -1.77 à -0.95) -0.34 (95%CrI -0.63 à -0.05) Changement non significatif entre les Rx individuelles 0.79 (95 CrI 0.20 à 1.38) Pas de changement statistiquement significatif entre les groupes combiné et haute-dose p = 0.370 Diminution de la dlr statistiquement significatif (DLX) chez les non-utilisateurs d’AD, dès la 4e semaine -2.8 vs -2.1; p= 0.0031 (score moyenne) Pas de différence signifcatif chez les utilisateurs AD Issues secondaires Soulagement statistiquement significatif (DLX) à des doses stds dès 4 semaines -1.76 vs -1.40 95% IC -0.63 à -0.10; p=0.007 40.3% du groupe DLX ont eu≥ 50% de réduction de la dlr comparé au groupe PGB 27.8%; p<0,001 Réduction de la dlr statistiquement significatif avec DLX chez les non-utilisateurs AD (selon BPI) Pas de différence significatif chez les utilisateurs AD

Discussion – Article 1 Points forts Points faibles Standardisation des échelles de la dlr Classification des biais sévères Points faibles Durée limitée Dose la plus élevée étudié Comparaison indirecte # d’études comparant DLX vs PGB faible I2 ≥ 50% 41 des 65 ÉRC on décrit leur randomisation; 44 avaient de l’information manquante ou perte au suivi significatif >50% des études étaient catégorisé comme ayant un risque de biais élevé Présence et/ou durée de ‘wash-out’ pas clair Donc ils ont regarder toute les études inclut dans leur méta analyse puis ils on classificé chqun comme ayant soit un risque élevé de biais (dans n’importe quel domaine; allocation, randomisation) ou un risque faible. Risue élevé pour eux c’était s’il y avait une doute dans n’importe quel domaine (ex s’ils pensait que petu être au nvieau de l’allocation il y avait des problèmes toute l’Étude etait classificé comme ridque éléve pour bias), pius une étude avec risque de biais faible c’était s’il y avait un risque faible dans CHQUn des domaines, ce qui est quand même bien Tjrs la dose le plus élevé dans l’étude était utilisé à des fins de comparaison; possiblement pas une bonne reflection de ce qu’on fait en pratique, puis trop ES (mais pourquoi ils on fait ca???) test d'hétérogénéité permet de voir la variabilité entre les études. Si on veux combiner les résultats de plusieurs études, Il faut retenir les études «cliniquement» semblables. Içi…

Discussion – Article 2 Points forts Randomisation, taille de l’étude, généralisabilité Utilisation des doses standards Période de ‘wash-out’ de 2 semaines Point faible Compagnie pharmaceutique impliquée dans: Subventionnement/établissement du plan de l’étude/collecte des données/analyse et écriture du rapport Taille: 800 Étude mulitnational avec plusieurs pays de l’europe, incluant aussi le canada Eli Lilly et compagnie produit Cymbalta

Discussion – Article 3 Points faibles Durée limitée Biais de séléction contre PGB (mécanisme d’action semblable au gabapentin) Dose de PGB non optimisé Support d’une compagnie pharmaceutique Désavantage dès le début le PRG? Initialement 407 pts; mais nul part est il écrit si touts les pts on complété l’études, s’il y avait de pertes au suivi, il n’y a pas de tableau ou de section annexes PRG dose: 150 DIE puis 300mg DIE x 1 semaine DLX: 30mg DIE x 1 semaine puis 60 DIE

Conclusion Effets potentiellement prometteurs du Cymbalta Études avec plusieurs failles non négligeables Littérature actuellement insuffisante Peu d’étude ‘head-to-head’ Difficulté à commenter concrètement sur la supériorité du Cymbalta Mais je crois qu’on ne peut pas commenter concrètement sur la supériorité du cymbalta comparé au prgabalin étant donné que… Mais compte tenu de la présence des génériques, une formulaire simple, et peu d’ES associé, la prescription du cymbalta comme traitement initiale pourrait être tenter

Conclusion L’étude idéale: Comparaison directe PGB vs DLX Stratification selon les doses Durée >3 mois Taille d’échantillon large Inclure perte au suivi pour faire ‘worst-case scenario’ Pas d’implication des companies pharmaceutiques!

Références Griebeler, ML et al. Pharmacological interventions for painful diabetic neuropathy. Ann Intern Med. 2014 Nov 4;161(9):639-49. doi: 10.7326/M14-0511 Tesfaye, S et al. Duloxetine and pregabalin: High-dose monotherapy or their combination? The 'COMBO-DN study' - a multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain. 2013 Dec;154(12):2616-25. doi: 10.1016/j.pain.2013.05.043 Tanenberg, RJ et al. Duloxetine Compared with Pregabalin for Diabetic Peripheral Neuropathic Pain Management in Patients with Suboptimal Pain Response to Gabapentin and Treated with or without Antidepressants: A post hoc analysis. Pain Pract. 2014 Sep;14(7):640-8. doi: 10.1111/papr.12121 Tanenberg, RJ et al. Duloxetine, Pregabalin, and Duloxetine Plus Gabapentin for Diabetic Peripheral Neuropathic Pain Management in Patients with Inadequate Pain Response to Gabapentin: An Open-label, Randomized, Noninferiority Comparison. Mayo Clin Proc.  2011 Jul;86(7):615-26. doi: 10.4065/mcp.2010.0681 Siddiqui, S. Depression in type 2 diabetes mellitus – a brief review. Diabetes Metab Syndr. 2014 Jan-Mar; 8(1):62.5

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