LA COAGULATION - Physiologie et exploration - Principales maladies hémorragiques - L’hémophilie - Les déficits congénitaux en facteurs de la coagulation

L’hémostase: ensemble des mécanismes qui concourent à: - Arrêt des hémorragies - Prévention des saignements spontanés - Prévention des thromboses Elle participe à la réparation de la brèche vasculaire et assure le maintien de l’intégrité des vaisseaux.. INTRODUCTION

Série de systèmes en équilibre qui sont dépendants l’un de l’autre: - Système vasculaire - Système plaquettaire - Système de la coagulation - Système de la fibrinolyse INTRODUCTION

Elle est souvent comparée à une balance à l’état d’équilibre: Toute rupture de l’équilibre fera pencher la balance soit vers un état thrombotique soit vers un état hémorragique HémorragieThrombose INTRODUCTION

Schématiquement, l’hémostase comporte 3 temps: - L’hémostase primaire - La coagulation - La fibrinolyse LES ETAPES DE L’HEMOSTASE

 Hémostase primaire: interactions plaquettes-vaisseaux: Clou plaquettaire ou thrombus blanc  Coagulation : transformation du fibrinogène en fibrine: Caillot de fibrine ou thrombus rouge  Fibrinolyse: transformation du plasminogène en plasmine: Disparition du caillot et cicatrisation des vaisseaux

La coagulation se fait par une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la transformation du fibrinogène soluble en un gel de Fibrine insoluble. PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION

- Phospholipides membranaires anioniques - D’origine cellulaire: plaquette activée, cellule endothéliale, monocyte.. - D’origine tissulaire: Facteur tissulaire ( FT) - Protéines plasmatiques activateurs et inhibiteurs de la coagulation - ions calcium Assurent les liens entre les PL et les facteurs de la coagulation vitamine K dépendants et du FXI I- Paramètres impliqués dans la coagulation

Lieu de synthèseDénomination Facteurs FoieFibrinogène I Foie + Vit K dépendantProthrombine II FoieProaccélérine V Foie + Vit K dépendantProconvertine VII Foie, cellule endothélialeF. anti hémophilique A VIII Foie + Vit K dépendantF. anti hémophilique B IX Foie + Vit K dépendantF. Stuart X FoieF. Rosenthal XI FoieF. Hageman XII Foie, plaquette, monocyteF. stabilisant de la Fb XIII Protéines plasmatiques (Facteurs) de la coagulation

Ces facteurs sont classés en: II, VII, IX, X, XI,XII, XIIIProenzymes V, VIIICofacteurs FibrinogèneSubstrat Protéines plasmatiques (Facteurs) de la coagulation

II- Mécanismes de la coagulation in vivo Lésion de la paroi vasculaire Activation de la coagulation Génération de la thrombine Génération de la prothrombinase Fibrinogène Fibrine Facteur tissulaire

Classiquement la coagulation est divisée en deux voies: - Voie intrinsèque: voie d’activation à la surface des cellules activées (plaquettes, cellule endothéliale...). - Voie extrinsèque: voie d’activation par le facteur tissulaire. Ces deux voies partagent une voie commune qui aboutit à la formation du caillot de fibrine. Schéma classique de la coagulation: Théorie des deux voies

Tenase (dixase) Prothrombinase Génération de la prothrombinase (voie intrinsèque) XIIa, XIa, PK, KHPM IXa, VIIIa, PL, Ca 2+ Xa, Va, PL, Ca 2+ Thrombine IX X Prothrombine

Prothrombinase Génération de la prothrombinase (voie extrinsèque) FVIIa- FT- Ca 2+ Xa, Va, PL, Ca 2+ Thrombine X Prothrombine

Schéma général (2 voies) Fibrine XIIa,XIa,PK,KHPM FVIIa - FT - Ca 2+ IXa,VIIIa,PL,Ca 2+ Xa, Va, PL, Ca 2+ Thrombine Prothrombine Fibrinogène X IX

1- Pas de problème de saignement chez les patients déficients en FXII, PK ou KHPM, alors que le TCA est très allongé. Anomalies de la théorie des deux voies

2- Les patients déficients en FVII ont généralement un problème de saignement malgré une voie intrinsèque normale. Anomalies de la théorie des deux voies

3- Le FVII peut activer le FIX alors qu’ils appartiennent à deux voies différentes Anomalies de la théorie des deux voies

Régulation de la coagulation in vivo Pour éviter une activation diffuse et continue du processus de la coagulation, chaque facteur possède son inhibiteur spécifique. On connaît trois systèmes d’inhibiteurs principaux - Le système de l’Antithrombine (AT). - Le système Protéine C - Protéine S et Protéine Z ( PC-PS-PZ). - Le TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor

Schéma général (2 voies) Fibrine XIIa,XIa,PK,KHPM FVIIa - FT - Ca 2+ IXa,VIIIa,PL,Ca 2+ Xa, Va, PL, Ca 2+ Thrombine Prothrombine Fibrinogène X IX AT PC-PS TFPI PZ AT

EXPLORATION DE LA COAGULATION

Tests de 1 ère intention – Le Temps de Quick (TQ) – Le Temps de Céphaline + Activateur (TCA) – Fibrinogène (Fg) – Temps de thrombine (TT) EXPLORATION DE LA COAGULATION

Exploration de la coagulation: Tests globaux Fibrine XIIa,XIa,PK,KHPM FVIIa - FT - Ca 2+ IXa,VIIIa,PL,Ca 2 + Xa, Va, PL, Ca 2+ Thrombine Prothrombine Fibrinogène X IX TCA TQ TQ + TCA Fg + TT

Importance de l’étape pré analytique Conditions de prélèvement Centrifugation Congélation et décongélation.

Temps de Quick (TQ) Explore les facteurs : VII, II, V, X, Fibrinogène. Allongement : – AVK (INR), héparine ? – Déficit quantitatif ou qualitatif en un ou plusieurs facteurs (allongement isolé  déficit en facteur VII) – Peu sensible aux A.C.C.

Expression du TQ - En % - Rapport = temps malade temps témoin - INR (au cours du traitement par AVK)

Temps de Céphaline + Activateur (TCA) Explore les facteurs: - VIII, IX, XI et XII, PK, KHPM - Fibrinogène et le facteur II : moins sensible - Sensible aux A.C.C, et l’héparine Importance du choix du réactif

TCA : Valeurs Normales Varient en fonction du réactif et de l’instrumentation. -Raccourcissement du TCA : - Activation de la coagulation au moment du prélèvement (mauvaise qualité technique) - Facteur VIII augmenté (Inflammation). -Le TCA varie avec l’âge (plus allongé chez l’enfant).

Expression du TCA Rapport = temps malade / temps témoin – Adulte < 1,22 – Femme enceinte <1,20 – Nouveau né < 1,70

TCA isolément allongé -Inhibiteur de la coagulation -Déficit en l’un des facteurs de la coagulation explorés par le TCA et non par le TQ. Distinction entre les 2 situations : Épreuve de correction

TCA : Épreuve de Correction Choix du plasma témoin : - Pool de plasmas normaux congelés à -80°C (double centrifugation), ou plasma lyophilisé de commerce. - Éviter le choix « d’un plasma témoin du jour » Réaliser 3 TCA en parallèle : Temps malade, Temps témoin et Temps du mélange Malade + Témoin

Épreuve de Correction Calculer l’Indice de Rosner: t(M+T) – tT x 100 tM Indice < 12: Correction  Le diagnostic de déficit(s) en facteur est(sont) évoqué(s). Qui porte nécessairement sur un ou plusieurs des facteurs suivants : VIII, IX, XI, XII, prékallicréine, kinininogène de haut poids moléculaire.

Déficit en facteur(s) Déficit en : - FVIII (hémophilie A), FIX (hémophilie B), FXI : manifestations hémorragiques: ++ Déficits en : - FXII, prékallicréine, KHPM : absence de manifestations hémorragiques.

DIAGNOSTIC D’UN ALLONGEMENT ISOLE DU TCA TT Allongé HEPARINE TT Normal Correction: DEFICIT VIIIIXXI XII, PK, KHPM Willebrand Non correction: INHIBITEUR Temps de Thrombine Temps de Reptilase Nl TCA (T+M) ACC LA

Allongement isolé du TQ - Déficit isolé en FVII - Début de traitement par les AVK

Allongement simultané du TQ et TCA Déficits en Facteurs I, II, V, ou X. -Fibrinogène diminué: Défibrination(CIVD), exceptionnellement afibrinogénémie ou hypofibrinogénémie. -Fibrinogène normal, TT allongé: Héparine, exceptionnellement dysfibrinogénémie -Fibrinogène et TT normaux: - Déficits en II, V ou X: exceptionnels -Hypovitaminose K (V normal) - Insuffisance hépatocellulaire (V abaissé)

EXPLORATION DE L’HEMOSTASE Tests d’orientationTests complémentaires Hémostase primaireNumération plaquettaire et Temps de saignement Dosage du F.VW, Agrégation plaquettaire Coagulation intrinsèqueTCADosage des FVIII, FIX, FXI et FXII Coagulation extrinsèqueTQDosage du FVII Voie communeTCA et TQDosage des FII, FV et FX FibrinoformationTCA, TQ, Fibrinogène, Temps de Thrombine,Dosage du FXIII,

Les maladies hémorragiques de la coagulation

I- Définition  Hémorragie: Perte de sang à partir d’une artère ou d’une veine. Elle peut être externe ou interne.  Maladies hémorragiques: Ensemble de pathologies caractérisées par une tendance hémorragique de façon spontanée ou provoquée.

II- Caractères cliniques 1- Hématomes Collection de sang superficielle ou profonde qui se forme à la suite d’un choc et ne peut pas gagner l’extérieur de la peau. Elles peuvent être graves selon leur localisation (rétro-péritonéale, rétro-orbitale, psoas ….)

2- Hémarthroses Epanchement sanguin au niveau des articulations (genoux, coudes, chevilles).

Les hématomes et les hémarthroses sont caractéristiques de l’hémophilie A ou B.

3- Hémorragies internes Le plus souvent graves: - Hématuries - hémorragies digestives - hémorragies cérébrales …….

L’HEMOPHILIE a- Définition Anomalie constitutionnelle de la coagulation qui relève d’une triple définition: - Cliniquement: elle s’exprime par un syndrome hémorragique caractéristique associant dans sa forme majeure: des hémarthroses et des hématomes profonds. - Génétiquement: L’anomalie se situe sur le chromosome X, et son expression est liée au sexe. - Biologiquement: Elle est due à l’absence ou à un défaut qualitatif du FVIII (hémophilie A) ou du FIX (hémophilie B)

b- Génétique - Mode de transmission: Maladie récessive liée au chromosome X:

Mode de transmission X H Y (Hémophile) XX XY XY X H XX H X

Mode de transmission XY X H X (conductrice ) XY X H Y X H XXX

c- Manifestations cliniques La sévérité de la maladie est directement liée aux degrés de déficit en FVIII ou en FIX. On distingue: l’hémophilie majeure, mineure et modérée. A taux égal, la sévérité est identique pour l’hémophilie A et B et, au sein d’une même famille, elle est identique d’un membre à l’autre.

Forme majeure Syndrome hémorragique qui apparait dans la petite enfance, le plus souvent lors de l’apprentissage de la marche. Deux types d’hémorragies dominent les manifestations cliniques de l’hémophilie majeure: les hémarthroses et les hématomes.

- Les hémarthroses Les articulations les plus touchées sont celles non ou peu protégées par la masse musculaire: genoux, coudes, chevilles, épaules, hanches ….

La gravité de ces hémarthroses tient à leur caractère récidivant au même endroit aboutissant progressivement à l’arthropathie hémophilique

- Les hématomes Collection de sang bien limitée superficielle ou profonde. Ces hématomes sont le plus souvent provoqués pouvant toucher tous les territoires mais ce sont surtout les hématomes profonds qui sont graves.

- Hématome du psoas (muscle au niveau des vertèbres lombaires) qui peuvent simuler une urgence chirurgicale (appendicite) - Hématome du cou avec risque d’asphyxie. - Hématome périorbitaire avec risque de cécité.

Formes modérées et mineures Tableau hémorragique souvent atypique et discret, généralement révélé lors d’une situation à risque hémorragique au cours, par exemple, d’une intervention chirurgicale ou d’un traumatisme.

d- Diagnostic biologique 1- Diagnostic positif - Bilan d’hémostase standard: permet de suspecter le DC. - TS et chiffre plaquettaire normaux - TQ, TT, Fg normaux - TCA allongé - Confirmation: dosage des facteurs VIII et IX 2- Précision de la sévérité de la maladie - Hémophilie majeure: FVIII ou FIX < 1% - Hémophilie modérée: 1% < FVIII ou FIX < 5% - Hémophilie mineure: 5%< FVIII ou FIX<30%

LES DEFICITS CONGENITAUX EN FACTEURS DE LA COAGULATION Les déficits en facteurs II, V, VII, X - Affections rares, dont le DC est évoqué soit devant un syndrome hémorragique (déficit sévère) soit fortuitement (déficit modéré). - Transmission selon le mode autosomal récessif - La sévérité des manifestations hémorragiques est liée au degré du déficit.

Déficit en FII: Ecchymoses, ménorragies, hémarthroses si déficit sévère TQ et TCA allongé, FII abaissé Traitement: PPSB Déficit en FV: Hémorragies cutanéo-muqeuses, post-traumatiques ou chirurgicales. TQ et TCA allongé, FV abaissé Traitement: PFC

Déficit en FVII: Précoce et sévère, hémorragie du SNC, ménorragies, hémarthroses TQ allongé, TCA normal, FVII abaissé Traitement: PPSB ou concentré de FVII Déficit en FX: Précoce (chute de cordon), hémorragies du SNC, chirurgicales, ménorragies. TQ et TCA allongés, FX abaissé Traitement: PPSB

Les déficits en facteurs contact Peu fréquents, voire exceptionnels. A l’exception du déficit en FXI, ils ne s’accompagnent d’aucun syndrome hémorragique, ni spontané, ni traumatique, ni en situation chirurgicale. Déficit en FXI Transmission autosomale dominante, particulièrement fréquent dans la population juive ashkénase. Hémorragies le plus souvent post-traumatiques ou post-chirurgicales, volontiers retardées et prolongées. TCA allongé, TQ normal FXI < 10% chez les homozygotes Traitement: PFC ou concentré de FXI purifié ( Hemoleven* )

Déficit en FXII, PK, KHPM Ne sont plus considérés comme des facteurs de la coagulation selon la nouvelle théorie de la coagulation Transmission autosomale récessive. Aucune manifestation hémorragique, même en cas de déficit sévère. Au contraire, ce déficit expose aux thromboses. TCA allongé > à 100 sec chez l’homozygote, corrigé par incubation prolongée (15 min) du plasma avec le céphaline + activateur en cas de déficit en PK. Aucun traitement même en cas de déficit sévère

Les déficits en facteurs de la fibrinoformation Très rares, voire exceptionnels. Transmission autosomale récessive Afirinogénémie Transmission autosomale récessive Manifestations hémorragiques précoces et sévères, provoquées et prolongées: hémorragie à la chute de cordon, hémorragies du SNC et des muqueuses. TS souvent allongé et Fg indosable. Traitement: perfusion de Fg. Dysfirinogénémies Transmission autosomale dominante Manifestations hémorragiques totalement absentes, parfois discrètes voire même des manifestations thrombotiques. Allongement discret des TQ et TCA, Allongement important du TT/ T Reptilase

Déficit en FXIII Transmission autosomale récessive. Seuls les homozygotes sont symptomatiques : Hémorragies précoces à la chute de cordon surtout provoquées et retardées, hémorragies du SNC, Hémarthroses. Hémorragies postopératoires souvent associées à des troubles de cicatrisation Caillot soluble dans l’acide monochloroacétique 1%. Déficit en FXIII Traitement: perfusion de cc de Fg riches en FXIII.