Comparaison des propriétés pharmacologiques des antagonistes de la vitamine K et des anticoagulants oraux directs Léa Hamel Sénécal Interne médaille d’or Service de pharmacologie CHU Caen

Chronologie 1914 1940 1950 1990 2008 2013 Découverte de l’héparine AVK HBPM AOD Traitement par héparine

1- Propriétés pharmacodynamiques

Rappel : La cascade de la coagulation Voie extrinsèque Voie intrinsèque La coagulation regroupe l’ensemble des phénomènes permettant de solidifier le clou plaquettaire en créant un caillot de fibrine qui obturera définitivement la brèche vasculaire. Le but de la coagulation est de transformer le fibrinogène en une substance insoluble appelée fibrine sous l’action de la thrombine (IIa). Cette formation de fibrine correspond à la fin d’une longue cascade enzymatique (cascade de la coagulation). La thrombine n’existe pas à l’état physiologique. Elle est formée localement à partir d’un complexe moléculaire enzymatique : complexe prothrombinase Le complexe prothrombinase peut être produit par 2 voies différentes : voie endogène et voie exogène. PK = prékallikrein, KHPM = killinogène de haut poids moléculaire, FT = facteur tissulaire, PC = protéine C, PS = protéine S, ATIII = antithrombine III, Ca = ions calcium, PL = phospholipides, FT = facteur tissulaire

Mécanisme d’action AVK Scaglione, Francesco Clinical pharmacokinetics 52.2 (2013): 69-82. AVK Blocage de la synthèse des facteurs vitamine K dépendants Vitamine K (sous forme activée) = un cofacteur de la γ carboxylase hépatique Gamma carboxylation nécessaire à la synthèse du facteur II, VII, IX,X et de la protéine C et S. Faure et al." Actualités Pharmaceutiques 53.541 (2014): 1-10. Les AVK agissent en inhibant la synthèse hépatique de certains facteurs de la coagulation vitamine K dépendants. Ils ont un effet anticoagulant par action indirecte. Contrairement qui ont une action directe sur la formation de la thrombine. Il existe deux sous-classe : d’AOD : les anti Xa et les anti thrombine Les AVK bloquent la synthèse des facteurs vitamine K dépendants par compétition avec la vitamine K qui sous forme activée est un cofacteur de la gammacarboxylase hépatique. Une gammacarboxylation est nécessaire à la formation de plusieurs facteurs de la coagulation. Dans les différentes classes d’anticoagulants, il existe de variétés structurales chimiques, ce qui explique qu’il existe des profils pharmacologiques plus ou moins différents au sein d’une même famille d’anticoagulants oraux. AOD Inhibiteur directs facteurs de la coagulation

Efficacité/Sécurité Efficacité comparable Concernant leur profil d’efficacité et de sécurité , D'après une méta-analyse des différents essais de phase 3 de non infériorité comparant les AOD à la warfarine, Les AOD semblent au moins aussi efficaces que la warfarine dans la prévention de la survenue d'AVC et d’événements thromboemboliques systémiques. Leur sécurité dans la survenue de saignement majeure apparait également être comparable. Ruff, Christian T., et al. The Lancet 383.9921 (2014): 955-962. Profil de sécurité comparable

Sites des saignements majeurs Ruff, Christian T., et al.  The Lancet 383.9921 (2014): 955-962. Hémorragies digestives : plutôt en faveur AVK Hémorragies cérébrales : plutôt en faveur AOD (rôle P-gp) Et dans la vraie vie : BNPV : AOD = + oreilles, nez, gorge, urogynéco, bronchopulmonaire, intra articulaire, cardiaque et ophtalmologique… Cependant on peut différencier les saignements digestives qui semblent survenir davantage avec les AOD des saignements cérébraux qui semblent eux être plus fréquents avec les AVK . Cela peut être partiellement expliqué par le fait que les AOD sont pris en charge par la P-gp qui va es empêcher de traverser la barrière hématoencéphalique. Dans la vraie vie nous retrouvons les mêmes résultats concernant les sites de saignements spécifiques des deux familles d'anticoagulants oraux. De plus d’après une étude de pharmacovigilance récente, l’utilisation des AOD serait plus fréquemment lié à la survenue de saignements dans d’autres sites notamment oreille nez et gorge. Cabarrot, A., et al.  Pharmacological research 118 (2017): 119-120. Becattini, Cecilia, et al.  International journal of cardiology 227 (2017): 261-266.

2- Propriétés pharmacocinétiques

CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES générales Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Warfarine Fluindione Acénocoumarol Biodisponibilité 6,5% 66-100 % 50 % ≈ 100 % Liaison aux protéines 35 % 95 % 87 % 97 % > 95 % Prodrogue oui non Tmax 2 h 2-4 h 3-4h 36-72 h Elimination rénale 80 % 66 % (33% inchangé) 27 % Oui (métabolites) Demi-vie 12-17 h 9-13 h 8-15 h 35-45 h 30 h 8-9 h Voie métabolique P-gp CYP-3A4 CYP 2J2 CYP-3A4/5 CYP 2B6 CYP 2C9 +++ CYP 2C19 CYP 3A4/5 CYP 2C9 CYP 1A2 Concernant leurs caractéristiques pharmacocinétiques générales, les AOD ont une biodisponibilité très variable, celle du dabigatran est seulement égale à 6.5% alors que celle des AVK est proche de 100%. Hormis le dabigatran, ils ont tous une fixation protéique importante. Le dabigatran etexilate est une prodrogue qui doit être métabolisée en dabigatran pour être active. Les AOD ont une T max très courte de l'ordre de quelques heures contrairement aux deux AVK les plus prescrits qui est de plusieurs jours. Les AOD ont une demi-vie courte contrairement aux deux AVK les plus prescrits : la warfarine et la fluindione. Ils sont tous plus ou moins éliminés par voie rénale. Ils sont tous pris en charge par différents cytochromes. Cela explique des variabilités que je vais vous présenter plus en détails dans les diapos suivantes.

CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES générales Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Warfarine Fluindione Acénocoumarol Biodisponibilité 6,5% 66-100 % 50 % ≈ 100 % Liaison aux protéines 35 % 95 % 87 % 97 % > 95 % Prodrogue oui non Tmax 2 h 2-4 h 3-4h 36-72 h Elimination rénale 80 % 66 % 27 % Oui Demi-vie 12-17 h 9-13 h 8-15 h 35-45 h 30 h 8-9 h Voie métabolique P-gp CYP-3A4 CYP 2J2 CYP-3A4/5 CYP 2B6 CYP 2C9 +++ CYP 2C19 CYP 3A4/5 CYP 2C9 CYP 1A2 Concernant leurs caractéristiques pharmacocinétiques générales, les AOD ont une biodisponibilité très variable, celle du dabigatran est seulement égale à 6.5% alors que celle des AVK est proche de 100%. Hormis le dabigatran, ils ont tous une fixation protéique importante. Le dabigatran etexilate est une prodrogue qui doit être métabolisée en dabigatran pour être active. Les AOD ont une T max très courte de l'ordre de quelques heures contrairement aux deux AVK les plus prescrits qui est de plusieurs jours. Les AOD ont une demi-vie courte contrairement aux deux AVK les plus prescrits : la warfarine et la fluindione. Ils sont tous plus ou moins éliminés par voie rénale. Ils sont tous pris en charge par différents cytochromes. Cela explique des variabilités que je vais vous présenter plus en détails dans les diapos suivantes.

CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES générales Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Warfarine Fluindione Acénocoumarol Biodisponibilité 6,5% 66-100 % 50 % ≈ 100 % Liaison aux protéines 35 % 95 % 87 % 97 % > 95 % Prodrogue oui non Non Tmax 2 h 2-4 h 3-4h 36-72 h Elimination rénale 80 % 66 % 27 % Demi-vie 12-17 h 9-13 h 8-15 h 35-45 h 30 h 8-9 h Voie métabolique P-gp CYP-3A4 CYP 2J2 CYP-3A4/5 CYP 2B6 CYP 2C9 +++ CYP 2C19 CYP 3A4/5 CYP 2C9 CYP 1A2 Concernant leurs caractéristiques pharmacocinétiques générales, les AOD ont une biodisponibilité très variable, celle du dabigatran est seulement égale à 6.5% alors que celle des AVK est proche de 100%. Hormis le dabigatran, ils ont tous une fixation protéique importante. Le dabigatran etexilate est une prodrogue qui doit être métabolisée en dabigatran pour être active. Les AOD ont une T max très courte de l'ordre de quelques heures contrairement aux deux AVK les plus prescrits qui est de plusieurs jours. Les AOD ont une demi-vie courte contrairement aux deux AVK les plus prescrits : la warfarine et la fluindione. Ils sont tous plus ou moins éliminés par voie rénale. Ils sont tous pris en charge par différents cytochromes. Cela explique des variabilités que je vais vous présenter plus en détails dans les diapos suivantes.

CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES générales Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Warfarine Fluindione Acénocoumarol Biodisponibilité 6,5% 66-100 % 50 % ≈ 100 % Liaison aux protéines 35 % 95 % 87 % 97 % > 95 % Prodrogue oui non Tmax 2 h 2-4 h 3-4h 36-72 h Elimination rénale 80 % 66 % 27 % Oui Demi-vie 12-17 h 9-13 h 8-15 h 35-45 h 30 h 8-9 h Voie métabolique P-gp CYP-3A4 CYP 2J2 CYP-3A4/5 CYP 2B6 CYP 2C9 +++ CYP 2C19 CYP 3A4/5 CYP 2C9 CYP 1A2 Concernant leurs caractéristiques pharmacocinétiques générales, les AOD ont une biodisponibilité très variable, celle du dabigatran est seulement égale à 6.5% alors que celle des AVK est proche de 100%. Hormis le dabigatran, ils ont tous une fixation protéique importante. Le dabigatran etexilate est une prodrogue qui doit être métabolisée en dabigatran pour être active. Les AOD ont une T max très courte de l'ordre de quelques heures contrairement aux deux AVK les plus prescrits qui est de plusieurs jours. Les AOD ont une demi-vie courte contrairement aux deux AVK les plus prescrits : la warfarine et la fluindione. Ils sont tous plus ou moins éliminés par voie rénale. Ils sont tous pris en charge par différents cytochromes. Cela explique des variabilités que je vais vous présenter plus en détails dans les diapos suivantes.

CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES générales Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Warfarine Fluindione Acénocoumarol Biodisponibilité 6,5% 66-100 % 50 % ≈ 100 % Liaison aux protéines 35 % 95 % 87 % 97 % > 95 % Prodrogue oui non Non Tmax 2 h 2-4 h 3-4h 36-72 h Elimination rénale 80 % 66 % 27 % Demi-vie 12-17 h 9-13 h 8-15 h 35-45 h 30 h 8-9 h Voie métabolique P-gp CYP-3A4 CYP 2J2 CYP-3A4/5 CYP 2B6 CYP 2C9 +++ CYP 2C19 CYP 3A4/5 CYP 2C9 CYP 1A2 Concernant leurs caractéristiques pharmacocinétiques générales, les AOD ont une biodisponibilité très variable, celle du dabigatran est seulement égale à 6.5% alors que celle des AVK est proche de 100%. Hormis le dabigatran, ils ont tous une fixation protéique importante. Le dabigatran etexilate est une prodrogue qui doit être métabolisée en dabigatran pour être active. Les AOD ont une T max très courte de l'ordre de quelques heures contrairement aux deux AVK les plus prescrits qui est de plusieurs jours. Les AOD ont une demi-vie courte contrairement aux deux AVK les plus prescrits : la warfarine et la fluindione. Ils sont tous plus ou moins éliminés par voie rénale. Ils sont tous pris en charge par différents cytochromes. Cela explique des variabilités que je vais vous présenter plus en détails dans les diapos suivantes.

CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES générales Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Warfarine Fluindione Acénocoumarol Biodisponibilité 6,5% 66-100 % 50 % ≈ 100 % Liaison aux protéines 35 % 95 % 87 % 97 % > 95 % Prodrogue oui non Tmax 2 h 2-4 h 3-4h 36-72 h Elimination rénale 80 % 66 % 27 % Demi-vie 12-17 h 9-13 h 8-15 h 35-45 h 30 h 8-9 h Voie métabolique P-gp CYP-3A4 CYP 2J2 CYP-3A4/5 CYP 2B6 CYP 2C9 +++ CYP 2C19 CYP 3A4/5 CYP 2C9 CYP 1A2 Concernant leurs caractéristiques pharmacocinétiques générales, les AOD ont une biodisponibilité très variable, celle du dabigatran est seulement égale à 6.5% alors que celle des AVK est proche de 100%. Hormis le dabigatran, ils ont tous une fixation protéique importante. Le dabigatran etexilate est une prodrogue qui doit être métabolisée en dabigatran pour être active. Les AOD ont une T max très courte de l'ordre de quelques heures contrairement aux deux AVK les plus prescrits qui est de plusieurs jours. Les AOD ont une demi-vie courte contrairement aux deux AVK les plus prescrits : la warfarine et la fluindione. Ils sont tous plus ou moins éliminés par voie rénale. Ils sont tous pris en charge par différents cytochromes. Cela explique des variabilités que je vais vous présenter plus en détails dans les diapos suivantes.

Délai d’action/ demi-vie Keller et al Seminars in thrombosis and hemostasis. Vol. 25. No. 01. Copyright© 1999 by Thieme Medical Publishers, Inc., 1999. AOD Action ciblée =Action rapide : effet anticoagulant immédiat Durée d’action plus courte que les AVK (demi-vie : 8 à 15 h). AVK Réduction de la synthèse d’un ensemble de facteurs de la coagulation = action lente Action longtemps après arrêt Les AOD après administration, agissent rapidement sur la prothrombine du fait que ce sont des inhibiteurs directs. On voit aussi sur la première courbe que leur effets disparaissent très rapidement à leur arrêt. Les AVK vont eux mettre plusieurs jours à avoir un effet anticoagulant. Sur la troisième courbe on voit que la concentration de la protèine C S diminue significativement après plusieurs jours d’administration de la warfarine et leur concentration revient à la normale qu'après plusieurs jours d'arrêt. Cla est du au fait que les AVK ont une action indirecte sur la coagulation, il faut attendre la synthèse de nouveaux facteurs pour que l’anticoagulation disparaisse. Cela va avoir plusieurs conséquences cliniques, notamment le fait qu’il est nécessaire en début de traitement d'utiliser l'héparine en attendant que l'effet anticoagulant de l'AVK apparaisse. Kreutz and al, Fundamental & clinical pharmacology 26.1 (2012): 27-32.

Elimination AOD Rivaroxaban : Insuffisance hépatique et rénale Pour présenter l’elimination des AOD, j’ai pris pour exemple le rivaroxaban 1/3 du rivaroxaban est éliminé par voie rénale sous forme inchangée et les deux autres tiers sont métabolisés le foie. La moitié de ses métabolites sont éliminés directement par voie hépatobiliaire et l'autre moitié par le rein. C'est pourquoi en cas d'insuffisance rénale, l'exposition au rivaroxaban va être plus importante. Cela va aussi être le cas lors d’insuffisance hépatique sévère. Kreutz and al, Fundamental & clinical pharmacology 26.1 (2012): 27-32. Insuffisance hépatique et rénale

Elimination rénale AVK Les AVK sont eux aussi éliminés par le rein. On voit que d'après cette méta-analyse que la dose de warfarine nécessaire pour atteindre la valeur de l'INR voulue est plus faible lors de l'existence d'une insuffisance rénale. Fonction rénale Dose Limdi, Nita A., et al.  American Journal of Kidney Diseases 56.5 (2010): 823-831.

Variabilité de l’effet dose réponse variabilité intra-individuelle : Interactions médicamenteuses AOD : P-gp/CYP3A4 AVK : CYP2C9, CYP1A2 L'administration concomitante d'inhibiteur ou d'inducteur de la Pgp et/ou du CYP 3A4 avec un AOD va entrainer une variation importante de la concentration de l’AOD. On voit bien sur courbe, que l'administration concomitante de kétoconazole et de ritonavir qui sont des inhibiteurs enzymatiques va entrainer une augmentation de la concentration de rivaroxaban. Cela est aussi le cas avec de nombreux médicaments cardiovasculaire comme l’amiodarone et le vérapamil. Concernant les AVK, ce sont surtout les inhibiteurs et les inducteurs du CYP 2C9 et CYP1A2 qui vont avoir un impact sur leur concentration. Par exemple la prise concomitante de carbamazépine qui est un puissant inducteur du CYP2C9 va être à l'origine d’une augmentation nécessaire de warfarine pour obtenir l'INR voulu. + interactions alimentaires… Mueck, Wolfgang, Dagmar Kubitza, and Michael Becka.  British journal of clinical pharmacology 76.3 (2013): 455-466 Herman, Darja, et al. European journal of clinical pharmacology 62.4 (2006): 291-296.

Variabilité de l’effet dose réponse Variabilité inter-individuelle : Pharmacogénétique AOD : P-gp gène ABCB1 AVK : CYP2C9, VKORC1 Il existe une variabilité importante de l’effet dose réponse avec les anticoagulants oraux. Cela peut être expliqué en partie par la pharmacogénétique. Les AOD sont pris en charge par la glycoprotéine P. Elle fait partie de la famille des binding casset protèine et est codée par le gène ABC1. La différence de génotype va être associé à différence d'exposition à l'AOD. Le génotype Pgp 0 est lié à une diminution de l'aire sous la courbe et de la concentration du rivaroxaban. Il existe des variants génétique des enzymes métabolisant les AVK notamment le CYP2C9 mais aussi de la cible pharmacologique des AVK la vitamine K époxyde estérase VKORC1 qui vont entrainer une variation de la réponse. Effectivement selon le génotype du CYP 2C9 la dose nécessaire de warfarine ne va pas être la même. Gouin‐Thibault, I., et al.  Journal of Thrombosis and Haemostasis 15.2 (2017): 273-283. Muszkat, Mordechai, et al.  Clinical therapeutics29.3 (2007): 427-437.

CONCLUSION Pharmacodynamie Pharmacocinétique Efficacité : comparable Risque hémorragique : - AVK : Cérébral - AOD : Digestif Délai d’action : AOD : court AVK : long ½ vie : - AOD : courte - AVK : longue Elimination : rénale, hépatique Variabilité dose/réponse Et autres sites?