Validation d’ordonnances? A vous de jouer ! « Si un médicament n’a pas d’effets secondaires, c’est qu’il n’a pas d’effet primaire. Il est illusoire de croire qu’un médicament efficace n’a pas d’effets secondaires » Georges Peters (1920-2006) Pr de pharmacologie, FBM Lausanne CAPharma 2015

Principe de coagulation Les pathologies nécessitant des anticoagulants Les anticoagulants Principe de coagulation Les pathologies nécessitant des anticoagulants Les antivitamines K L' héparine standard Les héparines de bas poids moléculaire Les anticoagulants oraux directs CAPharma 2015

Processus de coagulation La formation d’un thrombus peut avoir des conséquences catastrophiques (AVC, infarctus du myocarde, thrombose…) mais à la base, le thrombus a un rôle physiologique de « colmatage des brèches » pouvant survenir en cas de lésion d’un vaisseau.Trois phases principales se succèdent : La thromboplastinoformation qui aboutit à la formation d'une enzyme : le facteur X activé La thrombinoformation qui aboutit à la formation d'une autre enzyme : la thrombine La fibrinoformation qui aboutit à la transformation du fibrinogène en fibrine grâce à l'action de la thrombine Les facteurs intervenant dans cette cascade de la coagulation sont au nombre de 13. A pour résultat de transformer une protéine soluble, le fibrinogène, en une protéine insoluble : la fibrine. La fibrine est le squelette du caillot nouvellement constitué. CAPharma 2015

Schéma simplifié de la coagulation En bleu, la voie endogène En orange, la voie exogène En noir, la voie finale commune Pl : phospholipide. La vitamine K1 joue un rôle indispensable dans la coagulation sanguine, elle intervient dans la maturation des facteurs : de la voie endogène : facteur IX ; de la voie exogène : facteur (VII) ; du tronc commun : facteurs II et X ; mais également des protéines C et S, inhibiteurs de la coagulation (d'où l'effet paradoxalement pro-thrombotique des médicaments anti-vitamine K dans les premiers jours de traitement, car ces deux protéines ont une demi-vie plus courte que les facteurs de coagulation). Le foie produit ces facteurs sous une forme inactive. Leur maturation est assurée par une enzyme (la vitamine K carboxylase) dont le cofacteur est l'hydroquinone, la forme réduite de la vitamine K1. Les résidus glutamiques (Glu) des protéines sont alors carboxylés en résidus acide gamma-carboxyglutamique (Gla) qui ont la propriété de fixer le calcium, indispensable à leur activité. De la même manière, la vitamine K2 permet la fixation du calcium (sous forme d'hydroxyapatite) sur l'ostéocalcine, une protéine constitutive des os. Les médicaments anti-vitamine K (utilisés chez les patients présentant un risque de thrombose) empêchent la régénération de la vitamine K (ceci en inhibant deux enzymes qui régénèrent la vitamine K : l'époxyde-réductase et la NADPH-quinone-réductase). La vitamine K est nécessaire pour l'activation de protéines qui jouent un rôle dans la coagulation du sang (autant dans la stimulation que l'inhibition de la coagulation sanguine). Elle participe aussi à la formation des os. La vitamine K sert d'antidote en cas d'absorption accidentelle de mort aux rats chez les humains et les animaux de compagnie CAPharma 2015

Principales pathologies nécessitant un anticoagulant Les anticoagulants sont indispensables dans toutes les situations de thrombose ou de risque de thrombose. Cette thrombose peut affecter une veine: thrombose veineuse profonde et peut se compliquer en embolie pulmonaire dans laquelle le thrombus migre jusque dans l’artère pulmonaire. La thrombose peut également affecter une artère principalement au niveau cérébral (accident vasculaire cérébral, parfois en lien avec un trouble du rythme comme la fibrillation auriculaire) ou myocardique (angor, infarctus du myocarde….) La thrombose veineuse profonde L’accident vasculaire cérébral La fibrillation auriculaire L’infarctus du myocarde et le post-infarctus CAPharma 2015

La thrombose veineuse profonde TVP Cause: triade de Virchow = stase + lésion + hypercoagulabilité Symptômes: Asymétrie des signes: Circonférence du mollet Douleur variable Augmentation de la température cutanée Dilatation du réseau veineux Souvent hyperthermie modérée Complications: Stase veineuse Embolie pulmonaire Morbidité localisation de prédilection: les membres inférieurs flux sanguin ralenti ou turbulent (valves, bifurcations vasculaires segments vasculaires ayant subi un traumatisme CAPharma 2015

Les complications de la TVP Sous traitement anticoagulant, le caillot se résorbe plus ou moins complètement. Il peut persister une occlusion partielle de la veine. En l’absence de traitement, la TVP peut évoluer vers une embolie pulmonaire. Le caillot migre vers l’artère pulmonaire en direction des poumons. Environ 30% des TVP évolue en embolie pulmonaire asymptomatique. Inversement on retrouve une TVP asymptomatique dans la majorité des embolies pulmonaires donc le diagnostic est malaisé . Les signes cliniques sont variables et inconstants: Douleur thoracique avec dyspnée (50%), dyspnée sans douleur thoracique (30%), syncope (10%) expectorations sanglantes, toux, fièvre. Le risque majeur est la défaillance cardiaque. 75-90% des décès surviennent dans les premières heures qui suivent l'embolie CAPharma 2015

L’accident vasculaire cérébral AVC AVC ischémique AVC hémorragique Vaisseaux bouchés, Interruption du flux sanguin dans la zone affectée. Rupture des vaisseaux, fuite de sang Un AVC est dû à une modification de l’irrigation sanguine du cerveau, impliquant le plus souvent une artère cérébrale ou à distribution cérébrale. Il peut être ischémique ou hémorragique Seuls certains AVC ischémiques relèvent d’un ttt anticoagulant. CAPharma 2015

Symptômes de l’AVC Les manifestations cliniques sont d’installation brutale: Pour les AVC d’origine carotidienne: Troubles visuels, céphalées, hémiplégies plus ou moins étendues, troubles sensitifs unilatéraux, troubles du langage, anosognosie, troubles de l’orientation spatiale. En cas d’ischémie dans le territoire vertébro-basilaire: Troubles moteurs et/ou sensitifs d’un ou plusieurs membres du même côté ou pas. Troubles visuels, céphalées, troubles de l’équilibre, troubles du langage, troubles la déglutition. Les manifestations cliniques sont variables, souvent associées, et dépendent du territoire artériel touché. L'anosognosie est un trouble neuropsychologique qui fait qu'un patient atteint d' une maladie ou d'un handicap ne semble pas avoir conscience de sa condition. CAPharma 2015

La fibrillation auriculaire FA Plus fréquente chez l'homme > 60 ans. La FA est une tachycardie irrégulière née de l’oreillette, ayant pour conséquence un rythme cardiaque rapide et irrégulier. La paralysie des oreillettes est source de stase sanguine, de thrombose et d’embolies. Elle est le plus souvent associée à une cardiopathie dont elle aggrave les conséquences. La FA est le plus fréquent des troubles du rythme cardiaque, avec environ 2% de prévalence dans la population adulte et plus de 8% au-delà de 80 ans, le vieillissement de la population en fait une pathologie aux allures épidémiques. Sur l’ECG, les ondes P sont remplacées par des oscillations de la ligne de base ,irrégulières rapides et variables par leur amplitude et leur morphologie CAPharma 2015

Les symptômes de la FA Est symptomatique chez 2/3 des patients: Palpitations, dyspnée, asthénie, douleur thoracique située devant le cœur, diminution de la capacité exercice, étourdissements,syncope. Elle peut aussi se révéler par sa complication principale : l’AVC. Peut retourner à la normale dans un intervalle de 48 h à 7 jours, ou rester permanente. La FA est souvent récidivante. Conséquences: diminution du débit cardiaque et vitesse d'écoulement du sang → formation d'un thrombus aortique qui s'accompagne d'une augmentation de risque d' AVC. La FA peut induire à elle seule une insuffisance cardiaque sévère. CAPharma 2015

L’infarctus du myocarde IDM et le post infarctus Nécrose ischémique du ventricule gauche surtout. La thrombose se produit le plus souvent en regard d’une plaque d’athérome. C’est la déstabilisation ou la fissure de la plaque qui déclenche la formation du thrombus, aboutissant à l’occlusion partielle ou complète de la coronaire. L’IDM reste l’une des pathologies les plus fréquentes entre 100 et 120000 cas/an en France. Lorsque la prise en charge est rapide et adéquate, le taux de mortalité est de l’ordre de 5 à 10% après le premier mois de 5 à 10% ensuite pour la première année et de 2 à 4 % par an. CAPharma 2015

Les symptômes d’ IDM Le principal symptôme est une douleur d’abord diffuse dans la poitrine.Dans la plupart des cas, cette douleur apparaît soudainement au centre du thorax, et s’intensifie rapidement : alors que tout allait bien, une impression de forte compression de la cage thoracique s'installe.Cette douleur constante peut irradier dans les bras (le plus souvent dans le gauche), la mâchoire inférieure et la gorge.Notez que parallèlement à cette douleur, vous pouvez présenter d'autres symptômes :forte transpiration, sueurs froidesnausée, vomissementssentiment d'angoissedifficultés respiratoirespalpitations Douleur d’abord diffuse dans la poitrine qui s’intensifie rapidement : une forte compression de la cage thoracique s'installe. Cette douleur constante peut irradier dans les bras (le plus souvent dans le gauche), la mâchoire inférieure et la gorge. Autres symptômes :forte transpiration, sueurs froides, nausée, vomissements, sentiment d'angoisse , difficultés respiratoires, palpitations. CAPharma 2015

Les complications d’un IDM Troubles du rythme ventriculaire Récidive d’IDM Dysfonction du ventricule gauche Évolution de l’athérosclérose Les troubles du rythme ventriculaire: Les phénomènes électriques qui s’observent sur l’ECG à la phase initiale d’un IDM s’atténuent en 24-48 heures. Mais la zone cicatricielle peut rester source de troubles du rythme à distance de la phase aiguë: une fibrillation ventriculaire, responsable d’une mort subite peut se produire plusieurs mois ou plusieurs années après un IDM. Récidive d’un IDM: Après un IDM, la maladie coronaire athéroscléreuse résiduelle peut être responsable d’une ischémie dans le territoire myocardique initial ou dans d’autres zones. Elle expose à une récidive d’IDM. Dysfonction du ventricule gauche: Dans les mois ou les années suivant un IDM peuvent apparaître des signes d’insuffisance cardiaque gauche. Le remodelage ventriculaire post-infarctus est le principal responsable de cette situation. Évolution de l’athérosclérose: Le patient est aussi exposé aux risque d’évolution des lésions athéroscléreuses au niveau d’autres artères. L’athérosclérose des artères carotides peut provoquer des accidents ischémiques cérébraux ou oculaires. L’attente de l’aorte abdominale peut être à l’origine du développement d’un anévrisme. Celle des artères des membres inférieurs entraîne une claudication intermittente ou une ischémie aiguë des extrémités. CAPharma 2015

Mode d' action des classes médicamenteuses Action sur Rôle Mode d’action Antiagrégants Hémostase primaire Lésion vasculaire  formation du clou plaquettaire Action sur les plaquettes dans les artères Anticoagulants Coagulation = formation thrombus rouge définitif Action sur la cascade de la coagulation dans les veines Fibrinolytiques Fibrinolyse =lyse du caillot Action sur la fibrine CAPharma 2015

Les anticoagulants classés en 4 catégories en fonction de leur site d'action les agents anti-vitamine K les inhibiteurs indirects de la thrombine: héparines héparine standard HS héparines de bas poids moléculaire HPBM fondaparinux les inhibiteurs directs de la thrombine intraveineux : bivalirudine, argatroban oraux: dabigatran les inhibiteurs directs du facteur Xa: oraux: rivaroxaban, apixaban, edoxaban CAPharma 2015

Sites d’action des anticoagulants CAPharma 2015

Les antivitamines K (AVK) La vitamine K1 joue un rôle indispensable dans la coagulation sanguine, elle intervient dans la maturation des facteurs: de la voie endogène: facteur IX de la voie exogène facteur VII du tronc commun: facteurs II et X mais également des protéines C et S, inhibiteurs de la coagulation- d’où l’effet paradoxalement pro-thrombotique des médicaments anti-vitamine K dans les premiers jours de traitement, car ces deux protéines ont une demi-vie plus courte que les facteurs de coagulation. Les AVK ont un effet anticoagulant indirect. Dans les hépatocytes, ils entrent en compétition avec la vitamine K au niveau des sites d’activation de l’époxy-réductase. Les AVK bloquent ainsi la synthèse des facteurs de coagulation II,VII, IX et X. Leur effet anticoagulant est retardé et prolongé. La vitamine K est impliquée dans la carboxylation de certains résidus protéiques de glutamates pour former des résidus de gamma-carboxyglutamate. Les résidus de gamma-carboxyglutamate sont essentiels pour l'activité biologique de toutes les protéines gamma-carboxyglutamate connues10.Actuellement, 14 protéines gamma-carboxyglutamate ont été découvertes : elles jouent un rôle dans la régulation de trois processus physiologiques :la coagulation11 ;le métabolisme des os12 ;la biologie vasculaire13La vitamine K est une vitamine liposoluble, indispensable pour l'os, pour la coagulation (K de koagulation vitamin) et active dans différents domaines. Elle est stable à la chaleur ; sensible à la lumière UV, aux bases et aux acides La vit K1 ou phytoménadione •d'origine végétale •peut être convertie dans l'organisme en vitamine K2 •réside surtout dans le foie •impliquée dans la coagulation sanguine La vit K2 ou ménachinone •d'origine bactérienne (produite par la flore intestinale) •après réabsorption intestinale des sels biliaires : action activée par la taurine •réside également le foie, mais surtout dans les artères •impliquée dans la résorption du calcium au niveau de la paroi vasculaire (out) et dans la fixation calcique par les os et les dents (in La vit K3 ou ménadione : •d'origine synthétique et hydrosoluble •est transformée dans les tissus en vitamine K2 (réaction de réduction catalysée par la vitamine C) La vitamine K agit uniquement d'une façon optimale en présence de taux suffisants de vitamine D et de calcium. Des taux calciques accrus sont bénéfiques pour les os mais pas pour les vaisseaux. La vitamine K protège justement ces vaisseaux contre la calcification de leur paroi vasculaire. CAPharma 2015

Principales indications des AVK Traitement et prévention des affections thromboemboliques soit: Traitement et prévention des thrombose veineuse profonde TVP et et embolie pulmonaire EP. Fibrillation auriculaire FA associée à une cardiopathie ou à un antécédent d’embolie. Prévention des embolies artérielles. Prévention de la maladie embolique en cas de prothèse valvulaire cardiaque mécanique (à vie) ou biologique ( 3 mois si absence de FA, à vie si FA). Prévention de l’infarctus du myocarde IDM chez patient à haut risque et de l’attaque ischémique chez patients avec IDM aigu. CAPharma 2015

Comparaison selon l' AVK Acenocoumarol Sintrom Phenprocoumone Marcoumar Prise Quotidienne toujours à la même heure T ½ 8-11 heures 90-160 heures Monitoring INR Apparition de l’action Effet max : 1-2 jours 36-72 h (effet max : 7 jours) Durée de l’action 2 jours 7-14 jours Métabolisme Étant principalement éliminés par voie hépatique, sont peu influencés par la fonction rénale. Dans les années 1920, des hémorragies massives parmi le cheptel ayant mangé du foin moisi avait mis sur la piste de la warfarine. D’abord utilisée comme mort-aux-rats, celle-ci a ensuite été adaptée à l’usage clinique chez l’homme comme anticoagulant oral (Coumadine®). Les coumarines comme la phénprocoumone (Marcoumar®) ou l’acénocoumarol (Sintrom®) sont utilisées depuis les années cinquante (voir Les anti-vitamine K (AVK) agissent en bloquant la synthèse hépatique des facteurs dépendant de cette vitamine: facteurs II (prothrombine), VII, IX et X, protéine C et S (voir Figure 8.9). En début de traitement, la déplétion en protéine C et S est plus rapide que celle en facteurs de coagulation, ce qui induit passagèrement un état hypercoagulable, puisque ces deux protéines ont un effet inhibiteur sur la cascade coagulatoire [1]. La demi-vie est de 8-11 heures pour le Sintrom® et 90-160 heures pour le Marcoumar®. Etant principalement éliminés par voie hépatique, ces médicaments sont peu influencés par la fonction rénale. La dose initiale est 5-10 mg par jour, réglée ensuite sur la réponse de l’INR. Chez les personnes âgées, il est judicieux de rester < 5 mg/j [2]. L’incidence des saignements sous AVK varie de 0.5% à 3.4% par an selon les études, en fonction de l’INR recherché [100a].Bien qu’ils soient utilisés depuis une soixantaine d’années, les agents anti-vitamine K présentent des inconvénients majeurs [98,198].La réponse est lente; le pic d’action est atteint après plusieurs jours (4 jours pour le Sintrom, 7 jours pour le Marcoumar); lors de thrombo-embolie veineuse, l’AVK est débuté pendant les 2 premiers jours de traitement héparinique intraveineux. Le traitement nécessite une surveillance continue par l’INR / TP. La marge thérapeutique est étroite; l’INR thérapeutique est situé entre 2.0 et 3.0. Or la réponse individuelle est très variable pour plusieurs raisons: polymorphisme génétique et ethnique important, forte liaison à certains aliments, fluctuations dans l’ingestion de vitamine K, interaction avec de nombreux autres médicaments.Potentialisation: antifungiques azole, céphalosporines, érythromycine, amoxicilline, amiodarone, diltiazem, clofibrate, fluvastatine, simvastatine, phénylbutazone, cimétidine, oméprazole, acétaminophène, alcool, AINS.Inhibition: rifampicine, barbiturés, carbamazépine, azathioprine.Lors d’interruption préopératoire, le délai pour que l’INR soit ≤ 1.5 est en moyenne de 5 jours, mais il varie considérablement selon les patients en fonction de la dose d’entretien, de la fonction hépatique, de l’alimentation et des médications concomitantes. La routine est d’interrompre les AVK 5 jours avant la chirurgie et de les reprendre le premier jour postopératoire (voir Chirurgie non cardiaque chez les malades anticoagulés) [50]. Comme on ne peut pas laisser les patients aussi longtemps sans anticoagulation, il est recommandé d’assurer une substitution momentanée par une héparine (voir Substitution). CAPharma 2015

Inconvénients des AVK Les agents anti-vitamine K présentent des inconvénients majeurs : La réponse est lente au début du traitement mais des doses de charge ne sont pas recommandées. Le traitement nécessite une surveillance continue par l’INR / TP. La marge thérapeutique est étroite. L’INR thérapeutique est situé entre 2.0 et 3.0. Or la réponse individuelle est très variable pour plusieurs raisons: polymorphisme génétique et ethnique important, forte liaison à certains aliments, fluctuations dans l’ingestion de vitamine K, interaction avec de nombreux autres médicaments. Bien qu’ils soient utilisés depuis une soixantaine d’années, les agents anti-vitamine K présentent des inconvénients majeurs [98,198].La réponse est lente; le pic d’action est atteint après plusieurs jours (4 jours pour le Sintrom, 7 jours pour le Marcoumar); lors de thrombo-embolie veineuse, l’AVK est débuté pendant les 2 premiers jours de traitement héparinique intraveineux. Le traitement nécessite une surveillance continue par l’INR / TP. La marge thérapeutique est étroite; l’INR thérapeutique est situé entre 2.0 et 3.0. Or la réponse individuelle est très variable pour plusieurs raisons: polymorphisme génétique et ethnique important, forte liaison à certains aliments, fluctuations dans l’ingestion de vitamine K, interaction avec de nombreux autres médicaments.Potentialisation: antifungiques azole, céphalosporines, érythromycine, amoxicilline, amiodarone, diltiazem, clofibrate, fluvastatine, simvastatine, phénylbutazone, cimétidine, oméprazole, acétaminophène, alcool, AINS.Inhibition: rifampicine, barbiturés, carbamazépine, azathioprine. CAPharma 2015

Début de traitement sous AVK Un traitement parentéral (HPBM ou fondaparinux) doit être prescrit avec l’introduction de l’AVK dans toutes les situations où l’anticoagulant doit être rapidement efficace . Lors de TVP, l’AVK est débuté pendant les 2 premiers jours de traitement héparinique veineux. Quelque soit l’AVK , le traitement ne sera efficace qu’après plusieurs jours (4 jours pour le Sintrom, 7 jours pour le Marcoumar). Avec le risque toujours possible d’une hypercoagulation avec la diminution de l’efficacité des anticoagulants endogènes ( protéines P et S). Détermination de la dose selon l'INR: premier contrôle de l'INR après la 2ème dose d'acénocoumarol puis tous les jours jusqu'à obtention de deux INR consécutifs identiques à 24 heures d'intervalle, adapter la dose si nécessaire. puis 1x/semaine pendant 6 à 12 semaines puis 1x/mois chez les patients stables Puis autocontrôle possible avec le CoaguCheck-XS RocheDiagnostics autocontrôle: détermination par le patient lui-même à domicile en 2 minutes du temps de Quick et de l'INR à partir de sang capillaire ne pas utiliser chez des patients avec risque hémorragique connu (ulcères, maladies hémorragiques) le médecin reste responsable de la dose d'anticoagulant pour obtenir l'INR cible but: moyenne de 1 mesure/semaine, > 75% des INR mesurés se trouvent dans l'intervalle cible défini pour le patient. plus rapide et moins invasif.Permet d'augmenter le temps passé dans l'intervalle thérapeutique. Patients responsabilisés, avec contrôle plus fréquent de l'INR que si rdv médical nécessaire. Permet une adaptation rapide en cas d'INR hors de la zone thérapeutique (voir avec le médecin par téléphone). 2 rdv/an chez le médecin, pour vérifier une bonne corrélation entre INR capillaire et veineux. Revue Cochrane: réduction significative des accidents thromboemboliques et de la mortalité "toutes causes" Appareil coûte 1350.- n'est pas remboursé Languettes 215.- les 24 pièces en pharmacie. CAPharma 2015

Posologie des AVK Posologie de début de traitement avec le Marcoumar: en fonction des valeurs initiales de coagulation, le traitement est initié le premier jour avec 4,5-9 mg puis 6 mg le deuxième jour puis contrôle et adaptation de la posologie. avec le SIntrom: en général 4 mg à l'initiation puis palier d'ajustement par 1 mg. chez les patients de plus de 75 ans ou de plus de 65 ans polypathologiques, la posologie d'initiation est diminuée de moitié. Les prises doivent être effectuées en une seule fois tous les jours à la même heure de préférence le soir afin de pouvoir adapter la posologie si nécessaire dès les résultats de l'INR effectué le matin. Exception: le Sintrom peut être pris matin et soir. La dose oubliée peut être prise dans un délai de 8 heures. Si le délai est supérieur,la prise doit être sautée. Ne jamais doubler la dose pour rattraper la dose oubliée. Inscrire la prise oubliée dans le carnet de suivi. CAPharma 2015

Durée du traitement sous AVK Le traitement peut être de courte durée ( 3 à 6 mois) par exemple en prévention et en traitement des thrombophlébites et des embolies pulmonaires. Il peut également être prescrit à vie dans d'autres pathologies: fibrillation auriculaire, valvulopathies mitrales, prothèses valvulaires mécaniques. CAPharma 2015

Effets indésirables Risque hémorragique: Le patient doit être vigilant et contacter le médecin, en cas de signes annonciateurs de surdosage: INR supérieur à la fourchette fixée par le médecin. Apparition d'un saignement visible : saignement important du nez, gencives, hémorragie sous-conjonctivale, taches bleues sur la peau sans choc ou après choc très faible, articulations enflées, douloureuses, sang frais dans l'urine/les selles, selles noires, vomissements de sang, ménorragie. Signes possibles de saignements internes non visibles pendant de longues périodes et conduire à une anémie: fatigue inhabituelle, essoufflement anormal, pâleur inhabituelle, maux de tête inhabituels, malaise inexpliqué. Risque de thrombose: troubles de la vision, de la parole, douleurs subites dans les membres, intestins, reins, thorax, faiblesse, pâleur, sueur froide, difficulté respiratoire les autres effets II sont beaucoup plus rares: diarrhées, nécroses cutanées survenant généralement entre le 7ème et le 10ème jour de ttt, atteintes hépatiques ou vascularites. CAPharma 2015

Monitoring de l'effet anticoagulant Le test biologique adapté est la mesure du temps de Quick exprimé en INR La mesure de l’INR ou international Normalized Ratio ( temps de prothrombine TP) permet le monitorage de l’ anticoagulation orale. Ce mode d'expression réduit les causes de variabilité inter-laboratoire et permet une meilleure surveillance du traitement, que l'ancien taux de prothrombine (TP). Le temps de Quick (TP exprimé en %) permet d'explorer les facteurs II, VII, X qui sont déprimés par les AVK. Le facteur IX, lui aussi déprimé par les AVK, n'est pas exploré par le temps de Quick.  Le traitement par l’héparine n’influe pas sur sa valeur. Il n'est pas nécessaire d'être à jeun. INR = temps de thromboplastine du plasma du patientISI temps de thromboplastine d'un plasma normal ISI International Sensitivity Index Un monitoring est possible en voyage et dans tout laboratoire avec le carnet/carte d'anticoagulation répertoriant chaque mesure. La mesure de l’aPTT ( temps de thromboplastine partielle activée) permet le monitorage de l’ héparinothérapie Le test biologique adapté est la mesure du temps de Quick exprimé en INR La mesure de l’INR ou international Normalized Ratio ( temps de prothrombine TP) permet le monitorage de l’ anticoagulation orale.. Ce mode d'expression réduit les causes de variabilité inter-laboratoire et permet une meilleure surveillance du traitement, que l'ancien taux de prothrombine (TP). Le temps de Quick (TP exprimé en %) permet d'explorer les facteurs II, VII, X qui sont déprimés par les AVK. Le facteur IX, lui aussi déprimé par les AVK, n'est pas exploré par le temps de Quick. Le traitement par l’héparine n’influe pas sur sa valeur En dehors de tout traitement par AVK, l'INR d'un sujet normal est de 1. Taux de prothrombine : 70 - 100 % CAPharma 2015

Signification de l'INR 1 pas de modification de la coagulation 2 le temps de coagulation a doublé 3 le temps de coagulation a triplé 1.0-1.2 valeur normale de la coagulation 2.0-4.5 intervalle thérapeutique, cible variable selon la pathologie > 4.5 risque d'hémorragie En dehors de tout traitement par AVK, l'INR d'un sujet normal est de 1. Taux de prothrombine : 70 - 100 % Dans la majorité des situations), un INR compris entre 2 et 3 avec une valeur cible de 2,5 est recherché, ce qui signifie que : l'INR idéal vers lequel il faut tendre est de 2,5, un INR inférieur à 2 reflète une anti-coagulation insuffisante, un INR supérieur à 3 traduit un excès d'anti-coagulation. Dans tous les cas, un INR supérieur à 5 est associé à un risque hémorragique Allongement du temps de Quick = Baisse du taux de prothrombine = augmentation de l'INR Dispositif d’auto-surveillance de l’INR : Coaguchek L' INR cible correspond au niveau d'anticoagulation ayant la meilleure balance bénéfices-risques. Dans la majorité des cas, l'INR cible est de 2.5 avec une fourchette acceptable de 2 à 3. CAPharma 2015

Interactions médicamenteuses Associations renforçant l'effet anticoagulant augmentant ainsi l'effet anticoagulant: héparine, clindamycine, AAS, l'ibuprofène, les coxibes Associations pouvant renforcer l'effet anticoagulant: allopurinol, antiarythmiques (amiodarone), antibiotiques: amoxycilline, céphalosporines, macrolides, fluorquinolones, tétracyclinesles imidazolés (même en application locale !) paracétamol. ISRS, statines, tramadol, IPP,antacides (hydroxyde de Mg),hormones thyroïdiennes, corticostéroïdes...... En cas de recours occasionnel au paracétamol, la dose devrait être limitée à 1,5 g/ jour. Si ces médicaments doivent pris être régulièrement, l'INR devrait être mesuré plus régulièrement. CAPharma 2015

Interactions médicamenteuses les médicaments suivants peuvent affaiblir l'effet anticoagulant: certains cytostatiques, carbamazépine, inhibiteurs de la protéase VIH, les contraceptifs oraux, la rifampicine, le millepertuis, le ginseng, le gingko, le charbon, le sucralfate ...... Si ces médicaments doivent pris être régulièrement, l'INR devrait être mesuré plus régulièrement. les AVK sont très fortement liés aux protéines plasmatiques (97%) et peuvent en être déplacés. Cela les expose à des interactions médicamenteues lors de l'association à d'autres substances se liant à ces mêmes protéines. Les médicaments susceptibles d'interagir avec les AVK sont très nombreux. pourquoi les antibiotiques déséquibrent-ils le traitement:de nombreux cas d'áugmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: les fluorquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole, et de certaines céphalosporines qui imposent de renforcer la surveillance de l'INR. quelles sont les particularités chez les patients traités pour un cancer: en raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent, La grande variabilité individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction médicamenteuse avec la chimiothérapie imposent d'augmenter la fréquence des contrôles d'INR.Une alternative consiste à instaurer un traitement prolongé par HBPM. CAPharma 2015

Surdosage d'AVK En cas de surdosage, la vitamine K est utilisée comme antidote. La posologie et le mode d'administration dépendant de l'importance du surdosage et de la valeur de l'INR. En cas de surdosage asymptomatique ou d'hémorragie non grave, la vitamine K est administrée par voie orale quand la valeur de l'INR est supérieure ou égale à 6. En cas d'hémorragie grave, la vitamine K per os ou i.v. sera associée à l'administration en urgence d'un CCP (concentré de complexes prothrombiniques) et ce quelle que soit la valeur de l'INR. CAPharma 2015

Influence des aliments sur les AVK Les aliments les plus riches en vitamine K sont les les légumes verts : laitue, épinards, choux, asperges, cresson, roquette puis les tomates, les aliements fermentés et le foie Les aliments les plus pauvres en vitamine K sont les fruits et les céréales. Les produits laitiers (surtout les fromages fermentés) et les viandes contiennent des taux variables de vitamine K. Aucun aliment n'est interdit à condition de les répartir régulièrement dans l'alimentation et de les consommer sans excès. En pratique: si pas de modification des habitudes alimentaires, pas de raison de se préoccuper de la teneur en vitamine K des aliments. Eviter toute forme de régime ou de restrictions alimentaire sans l'avis du médecin traitant --> le jeûne augmente l'effet anticoagulant. En cas d'alcoolisme chronique, l'effet des AVK est diminué. En cas d'intoxication alcoolique aiguë , l'effet anticoagulant est au contraire augmenté. CAPharma 2015

Chirurgie programmée et AVK chirurgie ou actes invasifs responsables de saignements peu fréquents, de faible intensité ou aisément contrôlés: chirurgie cutanée, chirurgie de la cataracte, actes de rhumatologie à faible risque hémorragique, certains actes de chirurgie dentaire, certains actes d'endoscopie digestive.... dans les autres cas et lorsque le risque thromboembolique est élevé. Environ 1% de la population est sous anticoagulants oraux pour prévenir le risque thrombotique lié à une maladie thromboembolique veineuse (MTEV), à une fibrillation auriculaire (FA) ou à la présence d’une valve cardiaque mécanique. Chaque année, 10% de ces patients font l’objet d’une procédure invasive. Un relais anticoagulant avec des molécules à courte durée d’action (bridging) est fréquemment effectué pour minimiser le risque thrombotique péri-interventionnel. Cette pratique semble cependant être associée à une majoration du risque hémorragique. Les recommandations actuelles proposent de réserver le bridging aux patients à haut risque thrombotique, c’est-à-dire ceux avec MTEV (maladie thromboembolique) récente. délai préop: délai d'attente recommandé entre la dernière prise et l'intervention chirurgicale correspond en général à 3 demi-vies sériques. pour les AVK d'élimination hépatique, les délais sont les mêmes en cas d'insuffisance rénale. avertir tout professionnel de santé de son traitement ( dentiste, infirmière, pédicure) pas d'interruption des AVK. surveillance et maintien de l'INR dans la zone thérapeutique habituelle. interruption de l'ácénocoumarol 3-5 jours avant l'intervention, et 10 jours pour le phenprocoumone sous surveillance de l'INR. relais pré- et post opératoire par une héparine à doses curatives tant que l'INR est inférieur à 2.(bridging) CAPharma 2015

Les héparines et le fondaparinux Dans l'organisme, l'héparine est produite par les mastocytes au niveau hépatique .L'héparine inhibe la coagulation en agissant comme une antithrombine. Trois types de polysaccharides utilisés comme anticoagulant dans le traitement et/ou la préventions des TVP ou EP: Les héparines non fractionnées ou héparines standards HS Les héparines de bas poids moléculaire HPBM Le fondaparinux Ces molécules vont se fixer sur l'antithrombine et potentialiser son action qui consiste à inhiber deux facteurs de coagulation : le facteur Xa et la thrombine (facteur IIa). Le mastocyte est une cellule granuleuse présente essentiellement dans les tissus conjonctifs, qui se caractérise par la présence dans son cytoplasme de très nombreuses granulations contenant des médiateurs chimiques comme la sérotonine, l’histamine, la tryptase ou l’héparine. Lorsqu’il est en contact avec un allergène et qu'il présente à sa surface les IgE spécifiques de celui-ci, il dégranule et libère ses médiateurs de façon très rapide, par un mécanisme d'exocytose. Il déclenche ainsi des réactions allergiques immédiates, parfois graves, comme un choc anaphylactique qui engendre une hypotension. La même activation induit de façon plus retardée (quelques heures) la synthèse de nombreuses cytokines (comme le TNF-alpha) et chimiokines (cf. chimiotactisme) (comme l'Interleukine 8).Les glycosaminoglycanes, plus simplement appelés GAG, sont des composants des tissus conjonctifs. Ils représentent 30% de la matière organique du corps et peuvent être de différents types, sept en l'occurrence, comme le chondroïtine sulfate pour les cartilages, les os ou la cornée ; le dermatane sulfate pour le derme et les tendons ; l'héparine sulfate pour le foie, les poumons et l'aorte. Polysaccharides de sucre, leur fonction principale est de retenir l'eau dans les tissus et ainsi de les maintenir humidifiés. CAPharma 2015

Les héparines Les héparines sont constituées d'une structure pentasaccharidique associée à une chaîne polysaccharidique plus ou moins longue. Les héparines à chaînes polysaccharidiques longues (héparines non fractionnées) ont une action à la fois anti IIa et anti Xa, alors que les héparines à chaînes polysaccharidiques plus courtes (HBPM) ont une action essentiellement anti Xa. Antidote : protamine Une fois que l’ATIII s’est fixée sur les facteurs, un changement de conformation diminue son affinité pour l’héparine, qui est libérée et peut se lier à une autre molécule d’ATIII. La demi-vie est de 16 à 17 heures, est excrété par les reins en étude phase 3:developpé par Sanofi et Organon L’idraparinux (o-methyl, O-sulphate fondaparinux) est une forme hyperméthylée du fondaparinux ou Arixtra®. Sa longue durée de vie, environ 120heures de demi-vie, autorise son administration une fois par semaine, ce qui constitue un compromis entre la voie orale et l’injection quotidienne. Son élimination est rénale. L'adjonction de biotine à la molécule permet l'action d'un antagoniste qui se lie à la biotine :l'avidine Interactions entre la séquence pentasaccharidique, l'antithrombine III, la chaîne mucopolysaccharidique et l'activité anti Xa ou anti IIa CAPharma 2015

Le fondaparinux Arixtra Le fondaparinux est entièrement synthétique. Sa structure est identique à la section "pentasaccharide" des héparines. Il n'y a pas de chaîne adjacente: inactivation du Xa seulement. Ne se lie pas aux protéines plasmatiques, aux plaquettes et autres facteurs de coagulation. Contrôle des plaquettes n'est pas nécessaire en routine, et absence de risque clinique de TIH. Déconseillé en cas d'insuffisance rénale sévère. La protamine ne renverse pas son effet. Comparaison des mécanismes d'action de l'héparine (A) et du fondaparinux (B): la taille de la molécule d'héparine permet d'inhiber à la fois le FXa et la thrombine FII, le fondaparinux n'inhibe que le FXa CAPharma 2015

Traitement d'une thrombose veineuse avec ou sans embolie Le traitement d'une thrombose veineuse profonde compliquée ou non d'une embolie pulmonaire sans signe de gravité, débute par l'administration d'héparine ou de fondaparinux. Les héparines sont essentiellement utilisées en milieu hospitalier par voie veineuse ou en sous-cutané. Par voie intraveineuse, les HS ont une action immédiate, alors que les HPBM ont un délai d'action de 20 à 60 minutes . Les dosages recommandés par voie intraveineuse sont plus élevés en cas de thromboembolie qu'en cas de syndrome coronarien aigu. Les héparines n'ont malheureusement aucune action sur la thrombine déjà fixée à la fibrine au sein d'un trombus. En curatif, le traitement à l'héparine ne doit pas excéder 10 jours, relais compris par une antivitamine K. En cancérologie, après une TVP, le traitement est poursuivi au long cours. bolus initial : 80 UI /kg ou 5000 UI pour le thrombose et 60-70 UI/kg pour SCA entretien : 18 UI/kg/heure ou 32000 UI / 24 heures pour la thromboembolie et 12-15 UI/kg/h pour SCA Fraxiforte pour le traitement seulement pas pour la prévention. L'effet anticoagulant de l'HS est très vaariable à cause d'une forte liaison à d'autres protéines, aux macrophages, aux plaquettes et à l'endothelium. Les HPBM et le fondaparinux, au contraire, sont beaucoup moins liés et font preuve d'une action plus prévisible. A cause de la variation interindividuelle de son effet ,l'HS requiert donc un monitorage constant. Son action anticoagulante est bien corrélée à l'aPTT et à l'ACT activated clotting time. Les dérivés plus courts ne nécessitent pas de surveillance particulière car leur profil pharmacocinétique est plus stable. L'HS est résorbée et métabolisée par l'endothélium et le système réticulo-endothélial. les métabolites sont inactifs et sont éliminés par voie rénale. et les autres HPBM aussi, posologie et durée de traiteement pas vu dans ce cours, car ttt est hospitalier. CAPharma 2015

si chirurgie orthopédique Durée de traitement en prophylaxie de la TVP par les HPBM et le fondaparinux si risque faible ou élevé si chirurgie orthopédique en médecine générale Arixtra fondaparinux pendant 5 jours minimum, 9 jours maximum toutefois chez les sujets à risques le ttt peut être poursuivi de 24 jours Clexane énoxaparine pendant 7 à 10 jours ou jusqu'´à mobilisation ttt initial + 3 semaines minimum 6 jours, maximum 14 jours Fragmin daltéparine pendant 5 à 7 jours ou jusqu'à mobilisation jusqu'à mobilisation, de préférence 5 semaines chez personne à mobilité réduite: pendant 12-14 jours, voire plus longtemps Fraxiparin nadroparin pendant toute la période du risque et au moins jusqu'à mobilisation Sandoparin certoparine pendant 7 à 10 jours ou plus longtemps en cas d'immobilisation prolongée Arixtra: maxi 9 jours, car les études ne vont pas au delà de 10 jours Fraxiforte n'est utilisée qu'en traitement pas en prévention CAPharma 2015

Exemple de posologie d'un traitement prophylactique TVP par HPBM pour une durée de 10 jours poids de 51 à 70 kgs poids de 71 à 95 kgs risque faible risque élevé Clexane enoxaparine 1 mg=100 UI anti-Xa 0,2 ml(2000 UI)/j pendant 10 jours 0,4 ml (4000 UI)/j pendant 10 jours Fraxiparine nadroparine 1 mg = entre 111 et 115 UI anti-Xa 0,3 ml (2850 UI)/j pendant 10 jours 0,3 ml (2850UI)/j pendant 3 jours puis 0,4 ml (3800 UI)/j pendant 7 jours 0,4 ml (3800UI)/j pendant 3 jours puis 0,6 ml (5700 UI)/j pendant 7 jours Fragmin daltéparine 1 mg= 130UI anti-Xa 2500 UI(0,2 ml)/j pendant 10 jours 5000 UI (0,2 ml)/j pendant 10 jours Arixtra fondaparinux 2,5 mg (0,5 ml) / j pendant 10 jours chez les obèses > 100 kgs, il est augmenté à 10 mg/ jour Sandoparine certoparine 1 mg= 93,8 UI 3000 UI(0,3 ml)/ j pendant 10 jours une patiente de 37 ans inconnue de la pharmacie, 73 kgs, se présente avec une ordonnance pour son retour à son domicile suite à une chirurgie de la hanche: Fragmin 5000 UI /j jusqu'à mobilisation selon le tableau, elle a un risque élevé de complication TVP mais vous n'avez pas de Fragmin, mais du Clexane donner Clexane à 0,4 ml pendant 10 jours. absence d'études comparatives des différentes HPBM les doses recommandées par le fabriquant en fonction de la pathologie à traiter sont les seuls points de comparaison utilisable trois approches différentes: poids corporel et risque thrombogène : Fraxiparine risque thromboembolique: Fragmin et Clexane indépendamment du risque et du poids : Sandoparine et Arixtra un monitoring est nécessaire si insuffisance rénale clearance < 30 ml/min si poids inférieur à 50 kgs et supérieur à 110 kgd éventuellement en fin de grossesse car le volume plasmatique est accru. Bien qu’elle soit différente selon les substances, une réduction du dosage est souvent nécessaire en cas d’insuffisance hépatique ou rénale, et en cas d’administration conjointe de substances modifiant le métabolisme des anticoagulants, car les risques sont cumulatifs: l’addition de plusieurs effets non significatifs peut donner un résultat dangereux. Pour les substances à élimination rénale (HBPM, dabigatran, fondaparinux), la règle la plus simple est de donner une demi-dose en cas de dysfonction rénale (clairance de la créatinine 25-50 mL/min) et de s’abstenir en cas d’insuffisance terminale (clairance de la créatinine < 25 mL/min). Chez les obèses, il convient d’augmenter la dose de 30% CAPharma 2015

Auto-injection sous-cutanée se laver les mains désinfecter le site d'injection faire un pli cutané (abdomen ou cuisse) entre 2 doigts, à maintenir pendant toute l'injection enfoncer l'aiguille perpendiculairement d'un demi centimètre environ ne pas purger la bulle d'air avant l'injection injecter la totalité du produit lentement retirer l'aiguille perpendiculairement, tamponner, et ne pas masser le site d'injection changer de site d'injection chaque jour pratiquer les injections toujours au même moment de la journée éliminer les aiguilles dans une boîte jaune (Sharpsafe) si l'introduction de l'aiguille déclenche de fortes douleurs, cela signifie qu'un nerf ou vaisseau sanguin a été touché, dans ce cas retirer l'aiguille et recommencer sur un autre site. CAPharma 2015

Stratégie thérapeutique Dans le cadre de la prise en charge ambulatoire du risque thromboembolique, les HS, les HPBM ou le fondaparinux n'ont pas montré d'efficacité supérieure les unes par rapport aux autres. Que ce soit à visée curative ou prophylactique, les HPBM et le fondaparinux sont préférées aux HS car: d'une plus grande commodité d'emploi d'une réduction du risque hémorragique d'une réduction du risque de thrombopénie induite La non supériorité du fondaparinux par rapport au HPBM et son prix font que le traitement de référence reste une HPBM. Le port de bas de contention de classe II est conseillé avant chirurgie en prévention de TVP. La classe III est recommandée dès que possible après le diagnostic de TVP et l'instauration du traitement anticoagulant et ce pour une durée minimale de 2 ans. En cas de TVP, l'alitement n'est pas recommandé, au contraire, une mobilisation précoce est conseillée. CAPharma 2015

Effets indésirables communs aux HS, HPBM et fondaparinux Hémorragie : le risque est plus élevé avec les HS, l'incidence des hémorragies majeures ne diffère pas entre le fondaparinux et les HPBM. antidote : protamine Hématomes et nécroses cutanées aux points d'injection: afin de les prévenir, il faut alterner les points d'injection et ne pas masser après l'injection. Les hématomes peuvent parfois s'accompagner de nodules fermes inflammatoires. Ceux-ci régressent au bout de quelques jours. Il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement. l'apparition d'un purpurea violacé suivi d'une nécrose est un signe d'alerte motivant pour une consultation en urgence : il s'agit d'un symptôme évoquant une possible thrombopénie induite par l'héparine. La protamine, originellement extraite du sperme de saumon, est aujourd’hui produite par technologie recombinante. C’est une molécule polycationique chargée positivement qui forme des complexes stables avec l’héparine, qui est chargée négativement. La demi-vie plasmatique de la protamine est de 7 minutes, alors que celle de l’héparine est de 60-120 minutes [67]. Un mg de protamine (100 UI) neutralise 1 mg d’héparine (100 UI). Habituellement, on administre une dose de protamine correspondant aux 80% de la dose d’héparine, La protamine présente plusieurs effets secondaires immédiats, dont l’incidence varie de 1 à 13% des cas (moyenne 2.6%) [113,136]. ##Libération d’histamine, qui se caractérise par une vasodilatation importante avec baisse de précharge et de postcharge; elle est directement proportionnelle à la vitesse d’administration (réaction de type I). Il est très fréquemment nécessaire d’accélérer les perfusions et de donner un vasoconstricteur (néosynéphrine ou nor-adrénaline) pour contrecarrer cet effet. ##Hypertension pulmonaire ; le complexe héparine-protamine déclenche la libération de thromboxane A2, qui est un vasoconstricteur pulmonaire ; la PAP s’élève de 25-50%. ##Réaction antigène – anticorps (IgG et IgE) (réaction de type II); plus rare, celle-ci se rencontre chez les diabétiques traités par une insuline stabilisée avec de la protamine (protamine-Zn), chez les malades réopérés qui ont déjà reçu de la protamine, chez les patients allergiques aux poissons, et chez les hommes vasectomiés. ##Réaction anaphylactoïde déclenchée par le complexe héparine-protamine en activant directement la voie classique du complément (C4a) sans l’intermédiaire d’une réaction antigène-anticorps (réaction de type III, qui survient dans 1.5% des cas). Le tableau clinique est celui d’une réaction anaphylactique majeure avec hypotension sévère; la libération massive de thomboxane, déclenche une hypertension pulmonaire et une bronchoconstriction qui peuvent être foudroyantes. ##En l’absence d’héparine, ou en excès par rapport à l’héparine, la protamine a un effet anticoagulant CAPharma 2015

Les thrombopénies induites par l'héparine TI Il existe 2 types de thrombopénie induite par l'héparine: La TIH de type I est bénigne caractérisée par une diminution de moins de 30% du taux de plaquettes et avec une numération plaquettaire > à 100 g/l. Elle est d'apparition précoce. La TIH de type II est de type immunoallergique un effet indésirable rare des héparines mais dont le pronostic est sévère. On observe un pic de fréquence au 10ème jour de traitement. Elle se traduit par une diminution de 40 - 50% des plaquettes par rapport à une valeur initiale et avec une numération plaquettaire < 50 g/l. En cas de traitement par héparine dans les 100 jours précédents, la TIH de type II survient dans les 5 jours. Elle est plus fréquente pour les HS que les HPBM, le délai est plus long pour les HPBM, il peut excéder 21 jours. L'incidence varie entre 0,3 et 7% en fonction du type de chirurgie que ce soit en traitement préventif ou curatif. La surveillance du taux de plaquette est réalisée de la manière suivante:une numération avant la première injection ou au plus tard dans les premières 24 heures ouis deux par semaine les quatre premières semaines puis une fois par semaine, les symptômes peuvent signer une récidive de la TVP 30% des cas souvent associée à une embolie pulmonaire faisant toute la gravité le fondaparinux n'est pas censé donner de TIH de type 2 puisque ne se fixe que sur le Xa et pas sur le platet factor. autres effets II sur le long terme ostéoporose à posologies élevées, une supplémentation calcique est à discuter cas par cas.ce risque est moindre avce les HPBM hyperkaliémie: les héparines sont hyperkaliémantes. survient surtout si association avec d'autres hyperkaliémants.Elle reste exceptionnelle. CAPharma 2015

danaparoïde sodique Orgaran (anti-Xa direct) Elle peut se compliquer de manifestations thromboemboliques dans 65 à 75% des cas) ou hémorragiques (10-20% des cas): signaux d'alerte: douleurs abdominales ou des membres inférieurs, paresthésies avec ou sans manifestations cutanées. La numération plaquettaire permet de détecter à temps une éventuelle TIH type II, si suspicion → arrêt immédiat de l'héparine (mais 40 à 50% des patients développent tout de même des thromboses dans les semaines qui suivent). Switch: danaparoïde sodique Orgaran (anti-Xa direct) Ne pas réexposer le patient à une héparine → prescrire fondaparinux ou un inhibiteur direct de la thrombine. CAPharma 2015

Interactions médicamenteuses, contre-indications et délai d'arrêt pré-opératoire des héparines et de fondaparinux Les seules interactions médicamenteuses concernent les associations avec les médicaments susceptibles d'accroître le risque hémorragique: l'aspirine et les AINS par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-intestinale. Les contre-indications: insuffisance rénale sévère antécédent de TIH de type II syndrome hémorragique avec lésions susceptibles de saigner Délai pré-opératoire: 4-6 h pour l'héparine standard non fractionnée 12 à 48 h pour les HPBM et le fondaparinux l'héparine standard est éliminée par voie hépatique et SRE, alors que les HPBM et le fondaparinux sont éliminés par voie rénale, en cas d'insuffisance rénale, les délais d'arrêt des HPBM et fondaparinux sont doublés. CAPharma 2015

Les anticoagulants oraux directs AOD Les anticoagulants classiques, en usage clinique depuis longtemps, ont plusieurs points d’impact dans la chaîne coagulatoire, alors que les nouvelles substances sont beaucoup plus sélectives. D’autre part, ces dernières sont plus rapides, présentent moins d’interactions, et jouissent d’une pharmacocinétique mieux prévisible qui rend inutile un monitorage de l’effet anticoagulant. D’une manière générale, les AOD sont plus efficaces que les AVK dans la prévention thrombo-embolique (RR moyen 0.81), présentent bien moins de risque d’hémorragie intracrânienne (RR 0.48), et offrent une faible baisse de mortalité (RR 0.90). Ils affichent par contre davantage de risque hémorragique gastro-intestinal (RR 1.25), mais ce type de saignement entraîne 10 à 30 fois moins de mortalité et d’invalidité qu’un AVC hémorragique. Les AOD d'abord indiqués uniquement en prévention des événements thromboemboliques veineux suite à la pose d'une prothèse de hanche ou de genou, leurs indications se sont ensuite élargies à la fibrillation atriale associée à des facteurs de risque, à la TVP et EP pouis pour le syndrome coronarien aigu pour le rivaroxaban. CAPharma 2015

Leur coût est plus élevé que les traitements classiques. Malheureusement, ces nouveaux médicaments présentent différents inconvénients: Ces anticoagulants ne nécessitent pas de surveillance de leur activité anticoagulante, ce qui est une contrainte en moins par rapport aux AVK mais ce qui, en contrepartie, limite la possibilité d'adaptations posologiques individualisées. Par ailleurs, ils sont actuellement dépourvus d'antidote, un inconvénient non négligeable face aux situations d'urgence traumatique ou chirurgicale. Effets variables mais non quantitatifs sur les tests de coagulation habituels. Leur coût est plus élevé que les traitements classiques. CAPharma 2015

Stratégie thérapeutique En prévention de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie orthopédique, leurs avantages principaux versus le traitement héparinique - auquel ils sont une alternative particulièrement bienvenue pour des sujets jeunes, sans insuffisance rénale ni hépatique, en l’absence de comorbidités, - sont la possibilité d'un traitement oral et l'absence d'obligation de contrôles biologiques répétés. En prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire, il n’existe à l’heure actuelle aucun argument scientifique pour privilégier les nouveaux anticoagulants oraux par rapport aux AVK, à plus forte raison pour remplacer, chez un patient, un traitement AVK efficace et bien toléré par un anticoagulant oral direct, sans parler de la dangerosité inhérente au passage d’un AVK à un nouvel anticoagulant, quelles que soient les précautions prises. Les AOD devraient être réservés aux patients pour lesquels l'INR est difficile à maintenir dans la zone thérapeutique, malgré une observance correcte, ou en cas de contre-indication, de mauvaise tolérance ou d'un refus des contraintes liées à la surveillance de l'INR. CAPharma 2015

Inhibiteurs directs de la thrombine (facteur IIa): les "gatrans" Il en existe deux catégories bien distinctes: les inhibiteurs intraveineux qui sont des alternatives possibles à l’héparine en cas de thrombocytopénie induite par cette dernière. les inhibiteurs oraux qui sont des alternatives aux agents anti-vitamine K. Bien qu'à l'étude, il n’existe pas d’antagoniste pour ces substances. CAPharma 2015

Le dabigatran Pradaxa L’etexilate de dabigatran (Pradaxa®) est la forme orale absorbable du dabigatran Les indications cliniques reconnues du dabigatran sont les suivantes : Prophylaxie périopératoire de la thrombose veineuse profonde (150-220 mg/j) Traitement de la thrombose veineuse aiguë (150 mg 2x/j) pendant au moins 6 mois après un traitement initié par l'héparine de 5 jours au moins. Pradaxa est introduit 0-2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'héparine. Prévention de l’embolie systémique (AVC) en cas de fibrillation auriculaire (150 mg 2x/j) selon le risque individuel, le traitement peut être poursuivi à vie. La dose est indépendante du poids. Pour que l'efficacité et l'inocuité soient optimales, prendre les doses à 12 h d'intervalle.au cours d'un repas. Les gelules ne doivent pas être ouvertes (augmentation du risque hémorragique). Le dosage est divisé de moitié lorsque la clairance de la créatinine est < 50 mL/min et chez les patients âgés de > 75 ans. Le dabigatran est administré sous forme d'une prodrogue, le dabigatran étexilate, qui est converti en dabigatran par hydrolse, catalysée par une estérase dans le plasma et dans le foie ; sa biodisponibilité est de 6.5%. C’est un inhibiteur compétitif direct de la thrombine, qui est actif sur la thrombine circulante et sur la thrombine fixée dans le caillot. Le pic de concentration est atteint en 1.5-3 heures. La demi-vie est de 9-11 heures chez le jeune et de 13-17 heures chez la personne âgée [16]; elle dépasse 28 heures lorsque la clairance de la créatinine est < 30 mL/min [2]. Les malades âgés de > 75 ans et ceux dont la Clcréat est de 30-50 mL/min doivent recevoir une demi-dose. La liaison protéique est modeste (35% de la substance circulante). Le dabigatran est rapidement métabolisé par des estérases sériques non-spécifiques; les résidus sont excrétés par voie rénale. Le médicament n’est pas recommandé lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min, ni en cas d’insuffisance hépatique ou de grossesse [2]. Pradaxa 110 mg 2x/j chez les patients à risque hémorragique très élevé CAPharma 2015

En cas d'oubli d'une dose: La prendre dès que possible ou dans les 6 heures précédant la dose programmée suivante. Dans les 6 heures précédant la dose programmée suivante, ne pas rattraper la dose oubliée Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée. En préopératoire, il est recommandé d’interrompre le dabigatran 36-48 heures, et de préférence 48 heures avant des interventions très hémorragiques. CAPharma 2015

Avril 2013: Swissmedic met en garde contre le risque de saignements sévères. Le dabigatran présente une tendance significative (OR 1.33) à augmenter l'incidence d'infarctus myocardique par rapport aux AVK. Les tests de coagulation sont différemment affectés par le dabigatran (150 mg deux fois par jour) par exemple: Le TP et l’INR sont modifiés de manière non prédictible (x 1.5-1.9) ; ils ne sont pas utilisables pour l’évaluation de l’effet anticoagulatoire du dabigatran. Les tests de coagulation sont différemment affectés par le dabigatran (150 mg deux fois par jour) [2,66,85,151a,240]. Le TT est plus sensible au dabigatran que l’aPTT (> 55 et > 2.0, respectivement). Les deux tests permettent de déterminer la présence ou l’absence d’effet anticoagulatoire, mais non une quantification; s’ils sont normaux, il n’y a pas d’effet résiduel de la substance. CAPharma 2015

Inhibiteurs directs du facteur Xa: les "xabans" Les trois inhibiteurs directs du facteur Xa actuellement sur le marché européen sont des substances orales réclamant 1 à 2 prises par jour, mais ne nécessitant aucun contrôle de la coagulation . Toute une série de grandes études randomisées multicentriques ont permis de préciser quelles sont les indications cliniques. le rivaroxaban Xarelto l'apixaban Eliquis l' edoxaban Lixiana Bien qu'à l'étude, il n'existe pas d'antidote à ces produits d'autres sont encore à l'étude: le betrixaban, l'eribaxaban, l'otamixaban, et le letaxaban CAPharma 2015

Le rivaroxaban Xarelto En Europe, le rivaroxaban occupe le tiers du marché des anticoagulants et les trois quarts de celui des AOD. Il est accepté dans les indications suivantes: Prophylaxie de la thrombose veineuse profonde postopératoire (10 mg/j), débutée 6-10 heures après des interventions orthopédiques majeures telles que prothèse de la hanche (5 semaines) ou du genou (2 semaines). Traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë (TVP) et de l’embolie pulmonaire (15 mg 2x/j pendant 3 semaines, puis 20 mg/j généralement pendant 3 mois) Le traitement peut perdurer tant que le risque de récidive existe. Prévention de l'embolie systémique (AVC) en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire (20 mg/j à vie ). Traitement du syndrome coronarien aigu en appoint de la bithérapie (2.5-5 mg 2x/j) La dose est indépendante du poids et de l'âge (> 18 ans) Le risque hémorragique est accru chez les patients très maigres ou obèses. En préopératoire, il est recommandé d’attendre 24 heures après la dernière dose (15-20 mg/j) pour procéder à la chirurgie [221]. Ce délai est porté à 48 heures si le patient est âgé de > 75 ans, si la chirurgie est très hémorragique ou si la clairance de la créatinine est de 30-50 mL/min, et à 3-4 jours si la Clcréat est < 30 mL/min. Il peut éventuellement être raccourci à 18 heures pour la chirurgie non-hémorragique chez les malades sans comorbidité si la dose quotidienne n’est que 10 mg.Pour procéder à une anesthésie loco-régionale rachidienne (péridurale, intrathécale) ou à des blocs profonds, il est recommandé d’attendre 48 heures par souci de sécurité ; ce délai peut éventuellement être raccourci à 24 heures s’il est prouvé que le status coagulatoire et rachidien est normal. Le rivaroxaban prolonge significativement le TP et non-significativement l’aPTT. Le TP ne peut pas être utilisé pour quantifier l’effet, mais il permet de confirmer l’absence d’anticoagulation résiduelle s’il est normal. Le test spécifique est l’activité anti-Xa calibrée pour le rivaroxaban CAPharma 2015

Xarelto 10 mg est pris indépendamment des repas, mais le 15 et 20 mg devraient être pris avec les repas. En cas de déglutition difficile, les comprimés peuvent être broyés juste avant la prise et mélangés avec de l'eau ou un aliment visqueux (ex: compote de pomme). En cas d'oubli, la dose peut être prise jusqu'à 6 heures après l'oubli pour un médicament en 2 doses par jour et jusqu'à 12 heures après l'oubli pour un traitement en 1 prise par jour. Si le délai est dépassé, le patient attend l'heure de la prise suivante sans doubler la dose. En préopératoire, il est recommandé d’attendre 24 heures après la dernière dose (15-20 mg/j) pour procéder à la chirurgie . Ce délai est porté à 48 heures si le patient est âgé de > 75 ans, si la chirurgie est très hémorragique. CAPharma 2015

L' apixaban Eliquis En Europe, l’apixaban est accepté dans les indications suivantes: Prophylaxie de la thrombose veineuse profonde 2,5 mg 2x/j après prothèse de la hanche (32-38 jours) du genou ( 10-14 jours) Traitement thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire : 10 mg 2x7 j pendant 7 jours, puis 5 mg 2x/ j au minimum 3 mois Prévention d'une récidive d'une thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire: 2,5 mg 2 x/j début après 6 mois de traitement anticoagulant. Prévention de l'AVC et d’embolie systémique en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire 5 mg 2x/j,la dose est réduite de moitié si > 80 ans, < 60 kgs, insuffisance rénale ( 2 sur 3 critères) Dose indépendante du poids de l'âge ( > 18 ans) Eliquis est pris indépendamment des repas. L’apixaban est aussi un inhibiteur compétitif direct du facteur Xa. Sa demi-vie est de 8-15 heures; l’élimination se fait par métabolisation hépatique pour les trois quarts et par excrétion rénale pour un quart [16]. Comme pour le rivaroxaban, des interférences médicamenteuses sont possibles avec des substances dont le métabolisme dépend des cytochromes hépatiques CYP3A4. La substance est également à éviter chez les femmes enceintes et chez les malades en insuffisance hépatique ou rénale (Cl créat < 30 mL/min) [2]. L’apixaban (2.5-5mg 2x/j) prolonge le TP de manière dose-dépendante mais modifie peu l'aPTT [66]. En préopératoire, il est recommandé d’attendre 36 heures après la dernière dose pour procéder à la chirurgie ou à une ALR rachidienne. Ce délai est porté à > 48 heures si le patient est âgé de > 75 ans, si la chirurgie est très hémorragique ou si la clairance de la créatinine est < 50 mL/min. CAPharma 2015

L' edoxaban Lixiana Commercialisé en 2015, les indications reconnues en Suisse sont: Prévention de l' AVC et d'une embolie pulmonaire lors d'une fibrillation auriculaire non valvulaire (à vie) Traitement de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire suite à une traitement préalable de min. 5 jours par héparine (durée 3 mois par analogie) Prévention des récidives de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire (durée 6mois par analogie) > 18 ans et > 60 kgs : 60 mg 1x/j indépendamment des repas > 18 ans et < 60 kgs : 30 mg 1x/j indépendamment des repas est diminué de moitié en cas d'insuffisance rénale En cas d'oubli d'une dose, prendre dès que possible et poursuivre à 1 x/ jour. En préopératoire, il est recommandé d’attendre 24 heures après la dernière dose pour procéder à la chirurgie. Même si non étudiés, des concentrés de complexe prothrombinique 4-facteurs (50 UI/kg) peuvent être utilisés comme antidotes. Edoxaban (Savaysa®Lixiana®) L’edoxaban a passé avec succès les essais de phase III concernant la prévention de la TVP et de l’embolie pulmonaire ainsi que le traitement de la FA [29]. A la dose de 30 mg/j, il diminue de moitié (HR 0.47) le risque hémorragique par rapport à la warfarine [69]. Sa demi-vie est de 6-11 heures et son élimination est pour moitié rénale. Son dosage est de 30-60 mg 1 x/jour, mais il doit être diminué de moitié en cas d’insuffisance rénale [238]. Il est commercialisé en Europe dès 2015 pour la prévention et le traitement de la thrombose veineuse postopératoire et pour le traitement de la FA. N’ayant aucune donnée sur sa gestion en périopératoire, il est pour l’instant suggéré de l’arrêter 36 heures avant l’opération dans les cas standards et 2-3 jours en cas d’insuffisance rénale. Les concentrés de complexe prothrombinique 4-facteurs (50 UI/kg) antagonisent l’effet de l’edoxaban CAPharma 2015

Relais des anticoagulants Passage d'anticoagulants par voie parentérale →AOD: AOD est initié 0 à 2 heures avant le moment de la prochaine administration planifiée du médicament parentéral (p.ex HPBM) t0 t 24h Passage de AOD → anticoagulant par voie parentérale: la première dose parentérale doit être administré au moment où la dose suivante de AOD devrait être prise. CAPharma 2015

Relais des anticoagulants AVK vers AOD NACO vers AVK Début ADO: dabigatran et apixaban dès que INR < 2 rivaroxaban et edoxaban dans la FA dès que INR ≤ 3 dans la TVP et l'embolie dès que INR ≤2,5 arrêt AVK jours AVK INR INR INR AOD Arrêt :dabigatran après 2-3 jours de co-administration rivaroxaban, apixaban, 1/2 dose edoxaban: co-administration→ INR ≥ 2 jours AOD AVK INR INR INR Début AVK CAPharma 2015

Grossesse et allaitement 1er trim 2ème trim 3ème trim lactation remarques HPBM OUI 1er choix durant la grossesse Fondaparinux NON à utiliser avec précaution durant la grossesse Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Contre-indiqués par manque de données AVK ACO impératif si valve cardiaque artificiel, mais anticoagulation par HPBM durant semaines 6 à 10 et à l'approche du terme. Lactation: nourrisson doit être sous vit K. Leur utilisation au cours du premier trimestre peut provoquer hypoplasie nasale, retard de croissance, malformations oculaires avec cécité, calcifications laryngées, scoliose, surdité, malformations cardiaques et mort.Le syndrome classique « warfarin syndrome » ne semble ^tre présent que lors d’exposition durant les semaines 6 à 9 de la grossesse. Au cours des 2ème et 3 ème trimestres, ils peuvent entraîner des anomalies du SNC, des malformations oculaires et des hémorragies néonatales. Les patientes porteuses de valves cardiaques artificielles mécaniques doivent impérativement être anticoagulées durant toute la grossesse et l’héparine n’offre pas de sécurité suffisante. Dans ce cas, il faut utiliser de la 6ème à la 12ème semaine et les dicoumariniques durant le reste de la grossesse. Lactation: possible. Pas d’effet indésirable chez le nouveau-né sain. Il est cependant conseillé d’administrer 1 mg de vitamine K par semaine au nourrisson. CAPharma 2015

Que retenir sur les AOD? La nouveauté et l'absence de recul incitent à une grande vigilance. Sensibiliser le patient au risque hémorragique au moment de la délivrance: le patient doit garder sur lui une carte avec le nom de l'anticoagulant, l'indication, la posologie et la date de prescription. Même si les hémorragies fatales sont plus rares sous AOD que sous AVK, le patient et ses proches doivent connaître l'utilisation du produit et la gestion des hémorragies. Attention au dosage et à la posologie qui varient selon de nombreux paramètres. Une bonne observance thérapeutique est essentielle. CAPharma 2015