Comparaison de l’efficacité de l’halopéridol et des antipsychotiques atypiques pour le traitement du délirium : revue de la littérature Par Alexandre Champagne et Amélie Bellavance Le 1er juin 2018 UMF de Trois Rivières Supervision par : Dre Nancy McLaughlin

Amorce Homme 75 ans Admis à l’hôpital en raison d’un diabète débalancé secondaire à la prise de glucocorticoïdes exogènes pour une goutte Délirium au cours de la soirée Le résident de garde est appelé pour l’avertir que le patient est légèrement agité Quel est le meilleur choix de médication?

Introduction Traitement du délirium : son importance et ses risques Doit être efficace afin d’empêcher une agitation, pouvant mener à l’utilisation d’un fauteuil gériatrique ou de contentions Méthodes qui peuvent entraîner de l’anxiété et de l’inconfort chez le patient Doit être ajusté afin de limiter la survenue d’effets secondaires indésirables Tels que la somnolence, les tremblements, les chutes

Introduction Choisir la médication Question clinique L’halopéridol a longtemps été le médicament de choix en raison de son efficacité Antipsychotiques atypiques Sont-ils aussi efficaces? Question clinique Est-ce que l’halopéridol est comparable aux antipsychotiques atypiques pour diminuer les symptômes de délirium chez le patient âgé hospitalisé?

Recherche 7 Janvier 2018 sur Medline et Embase Méthode Recherche 7 Janvier 2018 sur Medline et Embase Medline: de 1946 au 7 Janvier 2018 Embase: de 1947 au 7 Janvier 2018 Mots clés Haloperidol Delirium (dans titre) Atypical antipsychotic OR risperidone OR olanzapine OR quetiapine OR aripiprazole Exclusions ajoutées Prophylaxis, prevention, palliative, critical, critically, intensive, schizophrenia, electroconvulsive, tremens, alcohol, review, meta-analysis

Méthode 145 articles Embase 63 articles Medline Lecture des titres Retrait des doublons 29 articles sélectionnés Lecture des résumés 10 articles sélectionnés 5 articles retirés : Utilisation concomitante plusieurs antipsychotiques (1) Utilisation antipsychotique typique autre que Halopéridol (1) Sous-études d’une étude déjà sélectionnée (2) Population entièrement atteinte d’un cancer (1) Lecture des articles : 1 seul sur population gériatrique Ajustement question clinique (adulte) 5 articles sélectionnés

Méthode : échelles de sévérité DRS-R98 (et version K) Échelle de 16 éléments (13 de sévérité et 3 de diagnostique) Permet de différencier délirium, démence, dépression et schizophrénie Score de 0-39 points Si ≥ 15.25 : délirium MDAS Échelle de 10 éléments (diagnostique et sévérité délirium) Score de 0-30 Si ≥ 13 : délirium

Méthode : articles sélectionnés Han 2004 Grover 2011 Yoon 2013 Maneeton 2013 2016 Type d’étude Randomisée Double aveugle Per-Protocol Simple aveugle Cohorte Intention-To-Treat Site CH universitaire Ansan, Corée CH universitaire Chandigarh, Inde Seoul, Corée Chiang Mai, Thaïlande CH universitaire Chandigargh, Inde Inclusion Délirium >50 ans Exclusion Démence Démence ≠ exclue Nb patients 28 64 80 52 63 Durée étude 7 jours 6 jours

Méthode : articles sélectionnés Han 2004 Grover 2011 Yoon 2013 Maneeton 2013 2016 Médications comparées Halopéridol Rispéridone Halopéridol Olanzapine Rispéridone Halopéridol Rispéridone Olanzapine Quétiapine Quétiapine Échelle utilisée MDAS DRS-R98 DRS-R98-K Issues primaires (jours 1 à 7) (jours 0-3-6) (jours 0-2-4-6) (jour 7 vs jour 0) (jours 0 à 6) Issues secondaires Effets secondaires Médication de secours Aucune H Inj. O Inj. R: BZD(L)/H Inj. Haldol I.M. BZD(L) I.M Halopéridol IV

Résultats Han 2004 Halopéridol (N=12) Rispéridone (N=12) P-value Issue primaire Score MDAS jour 1 à 7 Disponible sous forme de graphique seulement 0.51 Issues secondaires % Réponse (MDAS <13) 75 42 0.11 Nb jours avant réponse 4.22 4.17 0.95 Effets secondaires (ceux rapportés par pt seulement) 1 (akathisie légère) Non mentionné

Résultats Grover 2011 Halopéridol (N=21) Olanzapine (N=23) Rispéridone P-value Issue primaire DRS-R98 Jour 0 21.85±4.77 22.56±4.49 23.80±5.16 0.430 Jour 3 10.14±6.35 11.65±7.24 11.95±6.82 Jour 6 6.09±7.19 9.17±8.65 8.00±7.27 0.424 Issue secondaire Effets secondaires 4 (tremblement, rigidité, constipation, sédation, somnolence) 2 (tremblement) 6 (tremblement, HTO, rigidité, sédation, somnolence, salivation, mouvements mâchoire, péri-oraux et langue) > 0.05 pour chacun des effets

Résultats Yoon 2013 Halopéridol (N=23) Quétiapine (N=18) Olanzapine Rispéridone (N=21) P-value Issue primaire DRS-K Jour 0 17.4±6.7 17.5±6.4 17.5±5.7 18.9±5.2 0.779 Jour 2 11.5±7.1 12.2±5.4 10.5±6.6 13.3±5.8 Jour 4 8.5±4.6 7.6±3.7 8.8±6.0 9.8±6.7 Jour 6 7.7±5.4 6.5±4.0 8.1±5.5 8.3±7.1 Issues secondaires Taux réponse en % (amélioration 50%) 65.2 72.2 66.6 0.969 Effets secondaires 5 (Sédation, rigidité, bradykinésie, tremblement, akathisie) 2 (Rigidité, tremblement) 4 (Sédation, rigidité, bradykinésie, tremblement) 4 (Rigidité, bradykinésie, tremblement) > 0.05 pour chacun des effets

Résultats Maneeton 2013 Halopéridol (N=28) Quétiapine (N=24) P-value Issue primaire DRS-R98 entre jour 7 et jour 0 -21.7±6.7 -22.9±6.9 0.59 Issues secondaires Temps de sommeil 6.1±3.4 6.5±3.0 0.74 Symptômes extra-pyramidaux (MSAS) 0.3±1.1 0.3±0.7 0.51 Effets secondaires 12 (tics, hypersomnie, tremblement, rash, akathisie, cauchemar) 12 (hypersomnie, cauchemar, rash) > 0.05 pour chacun des effets secondaires

Résultats Grover 2016 Halopéridol (N=32) Quétiapine (N=31) P-value Issue primaire Score DRS-R98 Jour 0 24.81 ± 2.19 25.48 ± 3.60 0.37 Jour 1 20.46 ± 3.93 19.54 ± 6.40 0.49 Jour 2 15.43 ± 6.19 13.54 ± 7.67 0.28 Jour 3 11.46 ± 6.58 9.51 ± 7.29 0.26 Jour 4 8.65 ± 6.73 7.83 ± 7.42 0.64 Jour 5 6.46 ± 6.06 6.48 ± 6.84 0.749 Jour 6 5.43 ± 5.84 5.58 ± 5.84 0.679

Discussion Aucune différence statistiquement et cliniquement significative Quant à l’efficacité de l’halopéridol et celle des antipsychotiques atypiques (olanzapine, rispéridone et quétiapine) pour le traitement du délirium chez le patient adulte hospitalisé Forces des études Dosage de la médication ajusté quotidiennement Évaluation cognitive die pour les études Han 2004, Maneeton 2013 et Grover 2016 Évaluation cognitive q2 jours (Yoon 2013) et q3 jours (Grover 2011) mais ajustement médication die selon jugement clinique Groupes comparables Même dans l’étude non randomisée (Yoon 2013)

Discussion Limites Doses administrées très variables Halopéridol 0.25mg à 10mg, quétiapine 25mg à 200mg, olanzapine 1mg à 20mg et rispéridone 0.25mg à 4mg Biais non-différentiel Évaluation des effets secondaires seulement présente dans les études : Grover 2011, Yoon 2013 et Maneeton 2013 Malgré l’utilisation de doses élevées d’antipsychotiques Nombre faible de patients dans les études Limite la puissance des études Limite la mise en évidence d’une différence statistiquement significative entre les groupes

Discussion Limites (suite) Biais de mesure : moment de l’évaluation des patients parfois non précisé Syndrome du « coucher de soleil » Population étudiée dans les études diffère de la population rencontrée dans la pratique Âge et ethnie Diminue la validité externe

Conclusion Peu d’étude de comparaison entre l’halopéridol et les antipsychotiques atypiques, particulièrement chez la population gériatrique Auprès de la population adulte Aucune différence statistiquement et cliniquement significative pour le traitement du délirium Auprès de la population gériatrique Cette recherche ne permet pas de conclure qu’il n’existe pas de différence quant à l’efficacité des traitements au sein de la population gériatrique Des études étudiant la population gériatrique avec une meilleure évaluation des effets secondaires seraient pertinentes

Références Trzepacz, P., Mittal, D., Torres, R., Kanary, K., Norton, J. et Jimerson, N. (2001). Validation od the delirium rating scale-revised-98: comparison with delirium rating scale and the cognitive test for delirium. The journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences. 13(2). 229-242. http://doi.org/ 10.1176/jnp.13.2.229 Breitbart, W., Rosenfeld, B., Roth, A., Smith, M., Cohen, K. et Passik, S. (1997). The memorial delirium assessment scale. Journal of pain and symptom management. 13(3). 128-137. http://doi.org/10.1016/S0885-3924(96)00316-8 Grover, S., Mahajan, S., Chakrabarti, S. et Avasthi, A. (2016). Comparative effectiveness of quetiapine and haloperidol in delirium: A single blind randomized controlled study. World Journal of Psychiatry, 6(3), 365-371. http://doi.org/ 10.5498/wjp.v6.i3.365 Grover, S., Kumar, V. et Chakrabarti, S. (2011). Comparative efficacy study of haloperidol, olanzapine and risperidone in delirium. Journal of Psychosomatic Research. 71(4), 277-281. https://doi.org/10.1016/j.jpsychores.2011.01.019 Yoon, H-J., Park, K-M., Choi, W-J., Choi, S-H., Park, J-Y., Kim, J-J. et Seok, J-H. (2013). Efficacy and safety of haloperidol versus atypical antipsychotic medications in the treatment of delirium. BMC Psychiatry, 13(240), http://doi.org/10.1186/1471-244X-13-240 Han, C-S. et Kim, Y-K. (2004). A double-blind trial of risperidone and haloperidol for the treatment of delirium. Psychosomatics. 45(4). 297-301. http://doi.org/10.1016/S0033-3182(04)70170-X Maneeton, B., Maneeton, N., Srisurapanont, M. et Chittawaranarat, K. (2013) Quetiapine versus haloperidol in the treatment of delirium: a double blind, randomize, controlled trial. Drug Design, Development and Therapy. 7. 657–667. http://doi.org/10.2147/DDDT.S45575

Remerciements Merci à Dre Nancy McLaughlin et à Dre Magali Brousseau-Foley pour leur encadrement et pour notre formation en recherche Et un merci particulier à Dre Nancy McLaughlin pour la supervision de notre projet d’érudition

Inclusions / exclusions Han 2004 Grover 2011 Yoon 2013 Maneeton 2013 2016 Inclusions Délirium (DSM-III-R) Délirium (DRS-R98, CAM) >18 ans Délirium (DSM-IV-R) > 50 ans Délirium (DSM-IV-R, CAM) Âge 18-75 ans Délirium (DSM-IV) Exclusions Autre trouble Ψ (incl. démence) NRL ou BZD Autre trouble Ψ (incl. démence), sevrage ROH ou BZD, maladie terminale, perte auditive/visuelle, aphasie, Parkinson, QTc >500, ATCD syndrome NRL malin, allergie à un Rx Autre trouble Ψ (incl. démence), maladie terminale, syndrome NRL malin, long QT, NRL NRL ou BZD, Délirium induit par substance, allergie à un Rx, grossesse, allaitement, IR ou IH Autre trouble Ψ (incl. démence), sevrage ROH ou BZD, absence de réponse stimulus, long QT, maladie terminale, allergie à un Rx

Médication Han 2004 Grover 2011 Yoon 2013 Maneeton 2013 2016 Médication régulière (PO) Initiale H: 0.75mg BID R: 0.5mg BID Moyenne H: 1.71mg (1-3) R: 1.02mg (0.5-2) H: 0.25 BID R: 0.25-0.5 BID O: 1.25-5 BID H: 0.88mg (0.25-5) R: 0.95mg (0.5-2) O: 3.05 (1.25-10) Initiale X Moyenne X Intervalle: H: 0.25-4 mg R: 0.25-4 mg O: 1-20 mg Q: 25-200 mg H: 0.5mg HS + PRN q2h (max 4 doses/jr) Q: 0.25mg HS + PRN q2h Q: 67.6mg /J H: 0.8mg /J H:0.25mg BID-TID Q:12.5 mg/J H:0.75-2.5 mg/J Q:X Intervalle H:0.25-10 mg/J Q:12.5-75 mg/J Médication de secours Aucune H: 1.25 à 2.5 IV O: 2.5 à 5 IV R: H ou lorazepam (dose x) H: 1.1-2.3 mg L : X mg *Pas de différence significative p/r nb et dose (p>0.05) H: H 1.25-2.5 IV Q: H 1.25-2.5 IV