MALADIES GENETIQUES

CLASSIFICATION DES MALADIES AVEC BASE GENETIQUE I. Maladies monogéniques (1 gène mutant) – transmission mendélienne II. Maladies avec anomalie chromosomique – aberrations chromosomiques III. Maladies avec hérédité multifactorielle (polygéniques – prédisposition génétique en interaction avec les facteurs environnementaux) IV. Maladies où les facteurs du milieu ont la contribution majeure, mais non-exclusive (rubéole – virus, mais avec la réceptivité du foetus) V. Maladies transmises par l’ADN mytochondrial

Les informations sont transmises d’une génération à l’autre par les chromosomes, contenant de l’ADN et composant les gènes. Tous les gènes représentent le génotype d’un individu et ils sont présents dans toutes les cellules de l’organisme. L’expression de ces gènes détermine les caractères spécifiques de chaque individu, dont l’ensemble constitue le phénotype.

I. Maladies monogéniques (1 gêne mutant) La position précise d’un gène sur l’ADN= LOCUS Sur un LOCUS, un gène peut avoir 1, 2 ou plusieurs aspects (allèles) Les cellules - diploïdes – contiennent des paires de chromosomes – du père et de la mère. Donc, il y a une paire de LOCUS homologues. Donc, si sur le même locus des 2 chromosomes d’une paire: les allèles sont identiques = homozygotie les allèles sont différentes = hétérozygotie

Le caractère dominant nécessite une dose unique de gène Le caractère récessif nécessite une double dose pour s’exprimer (sur les 2 chromosomes) Hérédité: -Transmise par les chromosomes autosomiques (dominante et récessive) Transmise par le chromosome X – gonosomique ou liée au chromosome X (dominante et récessive) Le conseil génétique – très important

Hérédité autosomique dominante: - La maladie apparaît chez les hétérozygotes pour le gène pathologique Un des parents du malade présente des signes de maladie (étant hétérozygote), sauf les nouvelles mutations Risque de transmission chez les descendants: 50% Fréquence identique de l’atteinte des 2 sexes Pénétration et expressivité variables

Maladies autosomiques dominantes Maladie Fréquence Commentaires Polykystose rénale – type adulte 1:2.000 Chr 16 Neurofibromatose 1:3.000 Chr 17 et 22 (50% - mut. nouvelles) TEAE 1-2:100.000 Dystrophie myotonique ? Chr 19 Rétinoblastome familial 1:20.000 Chr 13 Maladie von Willebrand 1:100 Chr 12 Maladie de Minkovski-Chauffard 1:5.000 Syndrome de Marfan 1:20.000 Achondroplasie 0,5-1,5:10.000 90% mut. nouv. Hypercholestérolémie familiale 1:500 type II

2. Hérédité autosomique récessive: - La maladie apparaît chez les homozygotes pour le gène concerné Les deux parents sont normaux dpdv phénotypique, mais, dpdv génotypique ils sont hétérozygotes, portant le gène pathologique Risque de transmission du défaut chez les descendants: 50% (comme porteurs - génotype), 25% (comme malades - phénotype); 25% non porteurs et sains Fréquence identique d’atteinte des 2 sexes Parfois, une consanguinité est impliquée

Maladies autosomiques récessives Maladie Fréquence Commentaires Hyperplasie congénitale de 1:5.000 - 15.000 Chr 6 (vois. HLA) CSR (déficit en 21-hydroxylase) Hyperphénylalaninémie 1:14.000 Chr 12 Déficit en α1-antitrypsine 1:3.000 Mucoviscidose 1:2.000 (blancs) Chr 7 Maladie de Gaucher 1:2.500 Chr 1 Maladie de Tay-Sachs 1:3.000 Chr 15 Galactosémie 1:60.000 Chr 9 Polykystose infantile (hépato-rénale) Maladie de Wilson 1:200.000 Chr 23 Ictère de Criegler-Najjar (Type I) Majorité d’erreurs de métabolisme – sont AR

3. Hérédité gonosomique dominante (chr X) Très rarement trouvée chez l’homme vivant, car les maladies sont très graves Le sexe masculin a la forme complète. Aucun de ses fils n’est atteint, mais toutes les filles seront (avec formes moyennes de maladie - protection par l’autre chr X) - La femme homozygote (les 2 chr X) a une maladie très sévère et tous ses enfants seront atteints. - La femme hétérozygote a une forme modérée de maladie et le risque de transmission chez les descendants est de 50% (25% de filles malades et 25% de fils malades)

Maladies dominantes liées au chromosome X - Hématurie héréditaire - Rachitisme vitamine D-résistant hypophosphatémique - Ichtyose héréditaire (peau écailleuse)

4. Hérédité gonosomique récessive La maladie este compatible avec la vie, les formes de maladies étant, en général, moins graves -Les garçons sont constamment atteints (sont hémizygotes); les filles sont malades seulement si elles sont homozygotes -Les mères sont porteuses du défaut: 50% de leurs garçons sont malades et 50% de leurs filles sont porteuses

Maladies récessives liées au chromosome X Maladie Fréquence Hémophilie A et B 1:10.000 Agammaglobulinémie de Bruton 1:100.000 Maladie granulomateuse chronique 1:1.000.000 Dystrophie musculaire Duchenne 1:5.000 Déficit en G6PDH

Méthodes modernes de diagnostic anténatal - Pour les maladies: * fréquentes * graves * ayant des causes connues/identifiées * soit ne bénéficiant pas de traitement, soit bénéficiant d’un traitement précoce On peut étudier: le gêne, son produit ou les signes cliniques But: * avortement – 99% (pour les EM non-traitables) * traitement dans l’ utérus * traitement dès la naissance - Aujourd’hui – essai de dépistage des hétérozygotes

Analyses de l’ADN (gêne): * culture des cellules amniotiques (amniocentèse semaines 16-18) * villosités choriales (semaines 8-12) - déficit en α1-antitrypsine - thalassémie - dystrophie musculaire progressive - hémophilie A - hyperplasie congénitale de surrénale - phénylcétonurie - mucoviscidose - maladie granulomateuse chronique

2. Etudes des chromosomes (caryotype) trisomie 13, 18, 21 délétions chromosomiques syndrome de Turner (XO) syndrome de Klinefelter (XXY) 3. Dosages enzymatiques galactosémie - maladie de Hurler - maladie de Hunter - maladie de Gaucher

4. Dosage de l’α-foeto-protéine: * élevée: - défauts de fermeture du tube neural - obstruction intestinale - hépatite congénitale - syndrome néphrotique congénital omphalocèle * diminuée: - trisomie 21 - autres trisomies

5. Cordocentèse (prélèvement du sang ombilical): - anémie du foetus - hypoalbuminémie du foetus - thrombopénie - déficit en α1-antitrypsine

6. Echographie: hydrops foetal hydronéphrose défauts de fermeture du tube neural obstructions intestinales cardiopathies congénitales hernie diaphragmatique omphalocèle gastroschisis 7. Biopsie cutanée: albinisme épidermolise bulleuse xeroderma pigmentosum

Traitement des maladies monogéniques Méthode Exemples 1. Restriction diététique du substrat Lactose Déficit en lactase Galactose Galactosémie et déficit de galactokinase Fructose Intolérance héréditaire au fructose Graisses animales HLP type I Phénylalanine Phénylcétonurie (PKU) Protéines Maladies du cycle de l’urée Fer Hémochromatose Cuivre Maladie de Wilson

2. Administration exogène du produit final manquant/déficitaire Cuivre Syndrome de Menkes Vitamine D et phosphate Rachitisme vitamine D-résistant hypophosphatémique Cortisone Syndromes adréno-génitaux Thyroxine Hypothyroïdie familiale Immunoglobulines Agammaglobulinémie de Bruton Facteur VIII Hémophilie

3. Augmentation de l’activité enzymatique Vitamine B6 Homocystinurie Fenobarbital Ictère de Crigler-Najjar 4. Enlèvement du produit final excessif Cholestiramine Hypercholestérolémie familiale D-Penicilamine Maladie de Wilson Desferal Hémochromatose Allopurinol Hyperuricémie

5. Transplantation d’organes Rein Cystinose Syndrome d’Alport Polykystose rénale (adulte) Moelle osseuse Syndrome de Wiskott-Aldrich Déficits immuns combinés sévères

6. Méthodes chirurgicales Splénectomie Ictère de Minkovski-Chauffard Shunt porto-cave Glycogénose type I Colectomie Polypose adénomateuse familiale Thyroïdectomie Carcinome de la médullaire thyroïdienne

Le système HLA appartient au CMH (chr 6) comprend les antigènes de surface des cellules humaines, qui confèrent l’individualité de chaque individu rôle majeur dans la reconnaissance des antigènes exogènes et distinction soi/non-soi (avec implication dans les maladies autoimmunes, rejets des greffes) composition – 5 Locus: * Ag de Ière classe (existent sur toutes les cellules): A- 23 allèles B- 47 allèles C- 8 allèles * Ag de IIe classe (existent sur les Mf, LB, LT): DP- 3 allèles DQ- 6 allèles DR- 14 allèles *Ag de IIIe classe

Association génétique préférentielle entre quelques gènes HLA et les gènes de certaines maladies, avec importance: * diagnostique (marquers de maladie) – HLA B27 – pour spondylarthrite ankylosante - HLA B47 – hyperplasie congénitale de surrénale * susceptibilité pour une maladie - HLA DQ2 – maladie coeliaque - HLA DR3/B8 - LES * pronostic d’une maladie - meilleur pour HLA B8 que HLA A1 – dans le lymphome de Hodgkin