Dr Evelyne BARAMPERANYE CNR TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL : INDICATIONS ET PRINCIPAUX EFFETS SECONDAIRES Dr Evelyne BARAMPERANYE CNR 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

OBJECTIFS PEDAGOGIQUES Connaitre les différentes classes d’ antirétroviraux (ARV) et les molécules de chaque classe 2. Connaitre les critères de décision pour initier un Traitement antirétroviral (TARV) 3. Décrire les principaux effets secondaires du Traitement antirétroviral (TARV) 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 PLAN Objectifs pédagogiques Introduction Rappels: - Objectif du traitement antirétroviral (TARV) - Principe d’action des ARV et molécules ARV - Stratégie du TARV Indications du TARV - Les critères de mise sous TARV - Eligibilité médicale Schéma de TARV 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 INTRODUCTION Le TARV vient modifier l’histoire naturelle de l’infection par le VIH en : - Réduisant la morbidité et la mortalité (infections opportunistes) liée au VIH - Augmentant l’espérance de vie des PVVIH - Améliorant la qualité de vie des PVVIH - Transformant l’infection VIH-SIDA en une infection chronique 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 RAPPELS - Objectif du traitement antirétroviral (TARV) - Principe d’action des ARV et molécules ARV - Stratégie du TARV 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

OBJECTIFS DU TRAITEMENT ARV Sont de 4 ordres : Virologique : réduire le plus bas possible la charge virale et le plus tôt et le plus longtemps possible afin de stopper la progression de la maladie et prévenir ou réduire les virus résistants Immunologique : parvenir à une restauration immunitaire 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

OBJECTIFS DU TRAITEMENT ARV(suite&fin) Du point de vue thérapeutique : combinaison rationnelle des médicaments qui atteint le but virologique mais aussi qui permet de garder des options thérapeutiques; qui a le moins d’effets secondaires; et réalisable en terme d’adhérence au traitement Clinique : prolonger la vie et améliorer la qualité de vie 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

PRINCIPES D’ACTION DES ARV Les traitements ARV agissent en : Bloquant la multiplication du virus à différentes étapes de réplication virales Plusieurs classes d’ARV sont disponibles Le principe du traitement ARV est d’associer trois (3) ARV (Existence de forme combinée d’ARV: 2 ou 3 médicament en 1comprimé) 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 MOLECULES ANTIRETROVIRALES : les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse(INTI) Zidovudine cés 300 mg (AZT) Lamivudine cés 150 mg, 300 mg (3TC) Didanosine cés 400mg, 250 mg (DDI) Abacavir cés 300 mg (ABC) Emtricitabine cés 200 mg (FTC) Ténofovir cés 300 mg (TDF) Stavudine cés 30 mg, 40 mg (D4T) 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 MOLECULES ANTIRETROVIRALES : les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse(INNRT) Névirapine cés 200mg (NVP) Efavirenz cés 600mg, 200 mg (EFV) Etravirine 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 MOLECULES ANTIRETROVIRALES : les inhibiteurs de la protéase (anti protéases) Ritonavir (Norvir) Indinavir (Crixivan) Nelfinavir (Viracept) Saquinavir (Invirase, Fortovase) Fos-amprenavir (Telzir) Atazanavir Darunavir Tipranavir Lopinavir 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 MOLECULES ANTIRETROVIRALES : les inhibiteurs de la protéase (anti protéases) - Lopinavir 200 mg/ritonavir 50 mg (LPV/r) Atazanavir cés 300mg/ritonavir cés 100 mg (ATV) Indinavir cés 400 mg/ritonavir cés 200mg(IDV) 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 MOLECULES ANTIRETROVIRALES : les inhibiteurs de l’intégrase (anti intégrase) - Raltégravir cés 400 mg 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

MOLECULES ANTIRETROVIRALES : les inhibiteurs du co récepteur CCR5 Enfurvirtide (T 20) Maraviroc cés 150 mg 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

MOLECULES ANTIRETROVIRALES : les inhibiteurs de fusion - Enfuvirtide (Fuzéon) ampoule 90 mg injectable en sous cutanée 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

MOLECULES ANTIRETROVIRALES : les combinaisons fixes Combinaisons de 2 molécules INRT Combinaisons de 2 molécules IP AZT/3TC RTN/LPV TDF/3TC RTV/Atazanavir TDF/FTC ABC/3TC 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

MOLECULES ANTIRETROVIRALES : les combinaisons fixes Combinaisons fixes de 3 molécules: AZT/3TC/NVP TDF/FTC/EFV TDF/3TC/EFV AZT/3TC/ABC 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

SYNTHESE DES ANTIRETROVIRAUX ART : non nucléosidiques Inhibiteurs de protéase ART : nucléosidiques - Nevirapine Efavirenz Etravirine - Ritonavir (Norvir) - Indinavir (Crixivan) - Nelfinavir (Viracept) - Saquinavir (Invirase, Fortovase) - Fos-amprenavir (Telzir) - ABT 378/r (Kaletra) (133,3 mg Lopinavir + 33,3 mg RTN) Atazanavir Darunavir Tipranavir - Zidovudine (Rétrovir) - Stavudine (Zérit) - Didanosine (Videx) Lamivudine (Epivir) Emtracitabine (emtriva) Abacavir (Ziagen) - Tenofovir (viread) Ratelgravir Trizivir Kivexa (3TC/Ziagen) -truvada (emtriva/viread) T 20 Maraviroc 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013 18

MOLECULES ANTIRETROVIRALES : les schémas thérapeutiques Schémas thérapeutiques de 1ère ligne (adulte et adolescent): 2INRT+ 1INNRT - AZT+ 3TC+NVP (ou AZT/3TC/NVP) - AZT+3TC+EFV ( ou AZT/3TC +EFV) - TDF+3TC+EFV (ou TDF/3TC/EFV) - TDF+FTC+EFV (ou TDF/FTC/EFV) - TDF+3TC+NVP (ou TDF/3TC + NVP) 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 Visualisation du Film de « Boehringer Ingelheim » sur le « Cycle de réplication viral et supports biologiques du traitement ». 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013 21

Formation DIU, Nnovembre 2013 STRATEGIE DU TARV Les stratégies du traitement ARV prennent en compte certains faits incontournables: 1. Absence d’éradication virale et persistance d’une réplication résiduelle, D’où traitement à vie 2. Fréquence des effets indésirables et difficultés d’observance prolongée 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

STRATEGIE DU TARV (suite & fin) 3. Efficacité des multi thérapies même lors d’un déficit immunitaire important 4. Éviter le développement de résistances par une suppression maximale et la plus prolongée possible 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 INDICATIONS 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 INDICATIONS Infections chroniques Prise en charge des accidents avec exposition au sang et au sexe Prévention de la transmission du VIH de mère à l’enfant La prise en charge de l’hépatite virale B 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

LES CRITÈRES DE MISE SOUS TRAITEMENT ANTI-RÉTROVIRAL S’assurer de la sérologie positive au VIH Critères d’éligibilité médicale établis : cliniques et biologiques importance de la classification OMS pour la prise de décision Les infections opportunistes sont soignées et stabilisées Le patient est prêt pour le traitement anti-rétroviral L’équipe de prise en charge est préparée pour les soins chroniques L’approvisionnement en médicaments ARV est fiable Suivre les recommandations nationales 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

ELIGIBILITÉ MEDICALE AU TARV Conditions Numération des CD4 Bilan initial Classification OMS 18/11/2018 Formation DIU, novembre 2012

Critères d’éligibilité médicale : Si CD4 non disponibles Stade III et IV OMS quel que soit le nombre de lymphocytes totaux Stade II OMS avec des lymphocytes totaux<1200/mm3 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Critères d’éligibilité médicale : Si CD4 disponibles Stade III & IV OMS quelque soit le nombre de CD4 Stade I et II OMS avec des CD4 < 350/mm3 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Ne jamais commencer le traitement ARV! Si le patient n’est pas motivé Sans conseil et écoute suffisant (observance) Si le traitement ne peut être continué 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Ne jamais commencer le traitement ARV! Pendant un épisode aiguë d’une infection opportuniste ( TB incluse) ne pas trop attendre non plus ! 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

EN RESUME : Les critères de mise sous ARV Approche de référence Stade IV Stade III et CD4<350/mm3 Stade I ou II et CD4 < 350/mm3 Approche Santé Publique Stade III ou IV Stade II et LT<1200/mm3 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 SCHÉMAS DE TARV 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

MODALITÉS THÉRAPEUTIQUES - Monothérapie = Non - Bithérapie = Non - Trithérapie = Oui - boost IP - (Quadrithérapie = Oui)  Combinaisons puissantes ET bien tolérée pour une bonne réduction virale 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013 34

Évolution de la charge virale en fonction du traitement Seuil 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 Charge virale Monothérapie - 0.5 log Bithérapie (2NUC) - 1.5 log Indétectable Combinaisons puissantes temps 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013 36

ÉVALUATION CLINIQUE DE BASE AVANT DE COMMENCER LE TRAITEMENT ARV Stade de la maladie Conditions médicales concomitantes (TB, grossesse, VHB, VHC) Médicaments concomitants (surtout la rifampicine) Poids Consultations d’observance pré - thérapeutiques Évaluation de l’adhésion au traitement 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

CONSIDÉRATIONS POUR LE CHOIX DES SCHÉMAS THÉRAPEUTIQUES ARV Efficacité du traitement Faible Toxicité Facile à administrer (nombre de comprimés et de prises par jour) Disponibilité des associations à dose fixe Conditions médicales co-existantes (ex. TB, grossesse, VHB, VHC) Coût, nécessité d’une chaîne de froid Exigences de la surveillance biologique Maintien des options futures de traitement 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Choix thérapeutique :1ere ligne NRTI + NRTI + NNRTI NRTI + NRTI + IP ou IP+booster RTN NRTI + NRTI + NRTI 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013 39

Formation DIU, Nnovembre 2013 LES ANTIRETROVIRAUX ART : non nucléosidiques Inhibiteurs de protéase ART : nucléosidiques - Nevirapine Efavirenz Etravirine - Ritonavir (Norvir) - Indinavir (Crixivan) - Nelfinavir (Viracept) - Saquinavir (Invirase, Fortovase) - Fos-amprenavir (Telzir) - ABT 378/r (Kaletra) (133,3 mg Lopinavir + 33,3 mg RTN) Atazanavir Darunavir Tipranavir - Zidovudine (Rétrovir) - Stavudine (Zérit) - Didanosine (Videx) Lamivudine (Epivir) Emtracitabine (emtriva) Abacavir (Ziagen) - Tenofovir (viread) Ratelgravir Trizivir Kivexa (3TC/Ziagen) -truvada (emtriva/viread) T 20 Maraviroc 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013 40

Associations d’ARVs disponibles en combinaisons fixes Associations fixes de 3 ARVs AZT + 3TC + ABC AZT + 3TC + NVP TDF + FTC + EFV d4T + 3TC + NVP TDF + 3TC + EFV 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Associations d’ARVs disponibles en combinaisons fixes Associations fixes de 2 ARVs AZT + 3TC ABC + 3TC d4T + 3TC TDF + FTC LPV/r 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 Burundi: Schémas thérapeutiques de 1ère intention chez l’adulte & l’adolescent (2010) EFV ou NVP NVP ou EFV + FTC 3TC TDF AZT TDF + FTC AZT + 3TC 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 Burundi: Schémas thérapeutiques de 2ème ligne chez l’adulte & l’adolescent (2010) ATZ/r ou LPV/r ATZ/r ou (LPV/r) + TDF ddi ou AZT ABC 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Burundi: Schémas thérapeutiques alternatifs de 1ère ligne Substitution proposée Effets toxiques majeurs TDF ou d4T anémie sévère, neutropénie ou intolérance gastro intestinale sévère En cause : AZT AZT ou d4T Toxicité rénale (tubulopathie) En cause : TDF 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Burundi: Schémas thérapeutiques alternatifs de 1ère ligne Substitution proposée Effets toxiques majeurs TDF Acidose lactique En cause : AZT NVP ou TDF Toxicité sévère du SNC Tératogénicité potentielle En cause : EFV 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Burundi: Schémas thérapeutiques alternatifs de 1ère ligne Substitution proposée Effets toxiques majeurs EFV ou TDF Hépatite En cause : NVP Réactions d’hypersensibilité, rash sévère (syndrome de Stevens-Johnson) En cause : NVP TDF 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 Considérations spéciales chez les femmes enceintes ou en âge de procréer Même Schéma de 1ère intention: AZT + 3TC + NVP NVP toxicité hépatique et cutanée plus commune chez les femmes avec des CD4 élevés. Si enceinte, commencer le traitement après dès que possible même avant le 1er trimestre Si enceinte, commencer le traitement après le 1er trimestre mais si la patiente est sévèrement malade, commencer quand même (2010). En l’absence d’indication ARV propre à la femme enceinte Démarrer le TARV dans le cadre de la PTME 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 Considérations spéciales chez les Patients ayant une co-infection VIH/TB Attention spéciale aux éléments suivants: Interactions entre la rifampicine et la NVP et les IP Nombre de comprimés Adhésion Toxicité Traitement de 1ère ligne recommandé : AZT + 3TC + EFV 800 mg/jour si plus de 60 kg 600 mg/jour si moins de 60 kg AZT/3TC/ABC est une autre alternative Surtout si le taux de CD4 > 250 Chez l’enfant AZT/3TC/TDF est une autre alternative surtout en cas de co-infection avec le VHB. 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 Considérations spéciales chez les Patients ayant une co-infection VIH/TB Traitement de 2ème ligne recommandé : Substituer avec ou continuer un régime contenant LPV/r 800 mg/ 200 mg 2 fois par jour Surveillance attentive du bilan hépatique 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 Considérations spéciales chez les Patients ayant une co-infection VIH/TB Le moment optimal pour commencer le traitement ARV chez les patients ayant la TB : débuter le traitement contre la TB; traitement ARV recommandé dès que possible (entre 2 et 8 semaines de traitement de la TB). 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 Considérations spéciales chez les Patients ayant une co-infection VIH/VHB EFV ou NVP + 3TC ou FTC TDF 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 PTME NVP + 3TC AZT 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Formation DIU, Nnovembre 2013 PTME EFV + 3TC AZT 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013

Décision thérapeutiques antivirale va se baser sur les aspects : Cliniques Immunologiques : nombre de lymphocytes CD4 Virologiques : mesure de l'ARN plasmatique (Charge virale) Valeur prédictive de la charge virale Transmission de souches résistantes au NRTI, NNRTI, ou IP Terrain et co-infections La volonté du patient après évaluation des conditions socio-économiques (Préparation au traitement) 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013 55

Formation DIU, Nnovembre 2013 ATTENTION !!! Les TARV inhibent la réplication (multiplication) du virus mais NE DETRUISENT PAS LE VIRUS Si arrêt du TARV = arrêt de l’inhibition = reprise de la multiplication  Traitement continu et à vie 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013 56

Je vous remercie pour votre attention 18/11/2018 Formation DIU, Nnovembre 2013