Les lymphocytes T ab et les lympho-cytes T gd correspondent en fait à des lignées cellulaires différentes et possèdent des propriétés différentes. Les données classiquement admises au sujet du lymphocyte T concernent essentiellement le lymphocyte T ab

Echappent aux phénomènes de sélection Lymphocytes T gd Echappent aux phénomènes de sélection

Lymphocytes T gd Peu nombreux dans le sang et les organes lymphoïdes Majoritaires au niveau des épithélias Peu de diversité, reconnaissance directe des antigènes sans intervention du CMH (ou intervention de CMH non classiques*) Sont souvent CD4-CD8- Fonction inconnue reconnaissance des heat shock proteins?

Activation lymphocytaire et transduction du signal Cytokines Régulation

Activation des lymphocytes CD4+ (Th) Input : une interaction d’affinité suffisante entre le TCR et le complexe peptide-CMH Output : la transcription de multiples gènes immédiats précoces tardifs Conséquences : prolifération, sécrétion de cytokines, expression de récepteurs membranaires

Gènes dont la transcription est régulée par l’activation lymphocytaire

Facteurs transcriptionnels Cytokines et récepteurs

Interleukine-2 : facteur de croissance essentiel pour les lymphocytes Th, Tc et B Seuls les lymphocytes Th peuvent sécréter l’IL-2 la prolifération des B et des Tc dépend donc de l’IL-2 des Th Prolifération du lymphocyte Th  expression du récepteur de haute affinité pour l’IL-2 et sécrétion d’IL-2 : effet autocrine

Transduction du signal : tout ce qu’il y a entre l’interaction TCR-complexe peptide/CMH ... et la synthèse de l’IL-2 et de son récepteur

Les grandes étapes L’interaction TCR-complexe peptide/CMH et la participation du CD4 provoque une biphosphorylation des ITAM grâce à l’interaction étroite avec les tyrosines kinases (PTK) lck et fyn La PTK ZAP-70 s’ancre sur les ITAM biphosphorylés et est activée. ZAP-70 phosphoryle la phospholipase Cg (PLC-g)

CD3 : le module de transduction de signal du TCR

Recrutement de PTK sur les ITAM biphosphorylés

Les grandes étapes La phospholipase Cg est phosphorylée sur tyrosine et est donc activée elle produit à partir d’un phospholipide membranaire (PIP2) de l’inositol triphosphate (IP3) et du diacylglycérol (DG) L’IP3 provoque une augmentation rapide de la concentration de calcium dans le cytoplasme (à partir du réticulum endoplasmique et du milieu intracellulaire)

L’accroissement du calcium intracytoplasmique est un élément clé de l’activation

Grandes étapes la calmoduline chargée de calcium active la calcineurine (une phosphatase) qui favorise la translocation nucléaire du facteur transcriptionnel NF-AT NF-AT est un facteur transcriptionnel essentiel à la transcription du gène de l’interleukine-2

Les grandes étapes Le DG active (en présence d’une concentration suffisante de calcium) la protéine kinase C (PKC) La protéine kinase C favorise la translocation nucléaire du facteur transcriptionnel NF-kB

Rappel sur NF-kb

Vue d’ensemble

Mécanisme d’action de la cyclosporine (CsA) et du FK506

Modèle d’activation à deux signaux Un lymphocyte Th naïf ne peut être activé par la seule interaction du TCR avec le complexe peptide-CMH même si cette interaction est de forte affinité un deuxième signal est nécessaire! ce signal passe par une molécule membranaire : le CD28

Modèle d’activation à deux signaux Signal 1 + signal 2  activation Signal 1 sans signal 2  pas d’activation état réfractaire à une stimulation ultérieure même si cette fois les deux signaux sont présents : ANERGIE Signal 2 sans signal 1 : neutre, aucun effet

Transduction du signal 2

CD28 : rôle distinct des « stabilisateurs » de l’interaction TCR-complexe peptide/CMH

Qu’est-ce qui donne le signal à CD28 (le signal 2)? Les ligands de CD28 se trouvent uniquement sur les cellules présentatrices d’antigène (professionnelles) macrophages cellules dendritiques lymphocytes B

CD28 et ses ligands (molécules B7)

Rôle du système d’activation à deux signaux : éviter les phénomènes autoimmunitaires

Toutes les cellules présentatrices d’antigène ne sont pas égales

Les cellules dendritiques sont les cellules présentatrices d’antigène les plus efficaces pour activer les lymphocytes Th naïfs (du moins pour la génération d’une réponse de type Th1)

Nouveaux immunosuppresseurs « sélectifs » Les agents comme la cyclosporine A bloquent le signal 1 (provenant du TCR) immunosuppression globale (risque d’infections) nécessité de maintenir le traitement à vie En bloquant le signal 2 sans toucher au signal 1, on induit sélectivement et durablement l’anergie des cellules qui viennent de recevoir un signal 1 (dans le cadre d’un rejet de greffe ou d’une maladie autoimmunitaire)

Nouveaux immunosuppresseurs sélectifs Un bon moyen d’induire une anergie sélective est également de bloquer la prolifération des cellules qui ont reçu une activation normale

Nouveaux immunosuppresseurs sélectifs Synthèse d’IL-2 Expression du récepteur pour l’IL-2 Signal 1 Signal 2 Anergie sélective des cellules récemment activées Rapamycine Prolifération

Les cytokines Les cytokines sont des médiateurs solubles de la communication entre les cellules de l’organisme Les interleukines sont les cytokines qui servent à la communication entre cellules immunitaires Il existe de multiples cytokines différentes Bien qu’elles soient sécrétées en réponse à une stimulation antigénique spécifique, elles n’ont intrinsèquement aucune spécificité antigénique l’interleukine 2 (la reine des interleukines) sécrétée en réponse au virus de la grippe est la même que celle sécrétée en réponse au vaccin antitétanique...

Cytokines Contrôle de la spécificité dans beaucoup de cas, seules les cellules activées possèdent des récepteurs adéquats pour la cytokine considérée exemple : IL-2

Cytokines Interleukines Chimiokines Monokines Lymphokines groupe de cytokines de petit poids moléculaire spécifiquement impliquées dans le chémotactisme et l’activation des leukocytes

Cytokines Effets autocrines paracrines endocrines

Cytokines

Sur une base structurelle, quatre famille de cytokines Hématopoïétines IL-2, IL-4, GM-CSF, C-CSF, IL-7, IL-15,... Tumor necrosis factors Interférons Chimiokines

Les deux grands producteurs de cytokines Le lymphocyte Th cytokines Th1 : IL-2, IFN-g IL-15,,... cytokines Th2 : (IL-2), IL-4, IL-5, IL-10,... Le macrophage cytokines des réponses inflammatoires TNF-a, IL-1, IL-6, chimiokines IL-12

Interleukine 2 Sécrétée par les lymphocytes Th1 (et dans une moindre mesure par les Th2) nécessaire à l’activation soutient la prolifération soutient les fonctions effectrices Cibles : Th, Tc, NK, B

Le récepteur de l’IL-2

Traitements par IL-2 Prolifération préférentielle des cellules NK et d’une faible fraction des lymphocytes T récemment activés via le TCR Immunothérapie du cancer Infection par le VIH

Famille du récepteur de l’IL-2

Chaîne g du récepteur de l’IL-2 Chaîne commune à plusieurs récepteurs Le déficit génétique de la chaîne g provoque un déficit immunitaire combiné sévère : SCID (aussi grave que les déficits de RAG)

Interférons Famille de cytokines de structure voisine qui parmi leurs multiples activités ont un effet commun l’inhibition de la réplication virale par blocage de la traduction des mRNA viraux

Interféron g C’est l’interféron sécrété par les Th1 propriété antivirale de tous les interférons en plus : rôle immunomodulateur activation des Tc, des NK, des macrophages inhibition de la commutation isotypique Ig1 et IgE induite par l’IL-4 inhibition globales des réponses Th2 induction de CMH II même sur des cellules non présentatrices d’antigènes

Autres interférons IFN-a et -b produits par de multiples types cellulaires effet antiviral puissant pas les propriétés immunomodulatrices Th1 de l’IFN-g traitement de certaines infections (par exemple hépatites, sarcome de Kaposi)

Cytokines Th2 IL-4 IL-5 IL-10 nécessaire à l’activation et à la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes rôle dans la commutation isotypique en IgG1 et IgE IL-5 rôle dans la commutation isotypique en IgA facteur de croissance pour les éosinophiles IL-10 inhibe les réponses Th1 induit une sous-expression des CMH classe II

Cytokines des macrophages Interleukines 1 : cytokines de l’inflammation aiguë chimiotactisme des neutrophiles, des macrophages induction de molécules d’adhésion sur les endothéliums vasculaires synthèse de protéines de l’inflammation par le foie effets centraux : fièvre induites (notamment) par le LPS

Tumor necrosis factors Cytokines de l’inflammation aiguë (comme l’IL-1) et chronique Effet cytotoxique (cellules tumorales) Provoque l’amaigrissement associé aux états inflammatoires chroniques (cachectine)

Chimiotactisme et adhésion cellulaire Quatre familles de molécules sont impliquées dans l’adhésion des cellules immunitaires (adhésion aux cellules endothéliales, adhésion entre cellules immunitaires, etc.) Sélectines Molécules de type mucine Intégrines Membres de la superfamille des immunoglobulines

Sélectines et adressines Rôle des sélectines dans le homing des lymphocytes T vers certains tissus P.ex. L-sélectine n’est exprimée que sur les lymphocytes T naïfs et les aide à rejoindre les ganglions lymphatiques via des adressines spécifiques (les adressines sont des molécules de type mucine) Il y a d’autres sélectines impliquées dans le homing d’autres cellules (la sélectine peut être soit sur la cellule immunitaire soit sur l’endothélium vasculaire)

Sélectines L’interaction de la sélectine avec son ligand est assez lâche et permet uniquement d’arrêter (voire seulement de ralentir) la cellule immunitaire L’adhésion proprement dit et éventuellement la diapédèse nécessitent l’intervention des intégrines

Intégrines Les intégrines jouent un rôle fondamental dans l’adhésion (aux endothélium mais aussi entre lymphocytes T et cellules présentatrices d’antigènes)

Intégrines Les intégrines sont des hétérodimères Le type de chaîne b détermine la classe de l’intégrine Leurs ligands sont des molécules appartenant à la superfamille des immunoglobulines Une intégrine très importante pour l’adhésion des cellules immunitaire est LFA-1 (une intégrine de la famille b2)

Changement de conformation des intégrines et stabilisation de l’interaction