Infection par le VIH et SIDA Moutschen: Version revue et commentée par MM le 17 avril 2002 Infection par le VIH et SIDA SBIM novembre 2001

Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4+ et entraînant la survenue d’infections, de cancers opportunistes et de troubles neurologiques

VIH

Le génome de VIH Moutschen: Vous devez connaître les gènes gag, pol et env et les protéines codées par ces gènes Le génome de VIH

Moutschen: A titre indicatif uniquement Le génome de VIH

Moutschen: A titre indicatif Le génome de VIH

Cycle viral

Moutschen: Ne pas connaître en détail. Les grandes étapes doivent être connues, surtout si elles constituent des cibles thérapeutiques

VIH « budding »

Moutschen: Important Corécepteurs du VIH

Moutschen: La fusion de l’enveloppe lipidique du virus avec la membrane est impossible si gp120 n’a pas lié son corécepteur

Les corécepteurs du VIH

Evolution de la lymphocytose CD4

Qu’est ce qui fait chuter la lymphocytose CD4?

Différenciation thymique Prolifération périphérique Lymphocytes périphériques Mort cellulaire

Le VIH provoque une déplétion des lymphocytes T CD4 essentiellement par des effets périphériques. Il existe aussi un impact sur la lymphopoïèse thymique mais cet effet est surtout important chez l’enfant

La déplétion périphérique est due est des effets cytopatiques directs (cellules productivement infectées) mais est aussi liée à une activation polyclonale de tous les lymphocytes T (infectés ou non). Cette activation résulte en une apoptose accélérée

L’infection par le VIH provoque aussi une activation polyclonale quantitativement et qualitativement anormale du système immunitaire

Un facteur supplémentaire responsable de la chute rapide de la lymphocytose CD4 sanguine est le « trapping » des lymphocytes T CD4 dans les ganglions infectés

VIH et organes lymphoïdes secondaires

Véhiculé dans les ganglions par les cellules dendritiques Infection sélective de cellules dendritiques par souches R5 Fusion de cellules dendritiques et de lymphocytes T CD4+ Transport du virus vers les ganglions régionaux Extension de l’infection aux lymphocytes T CD4+ activés

Stocké sur les cellules folliculaires dendritiques des centres germinatifs par l’intermédiaire des récepteurs FcgR Ne pas confondre les cellules dendritiques et les cellules folliculaires dendritiques!

Deux conséquences de ce tropisme pour les organes lymphoïdes secondaires Désorganisation progressive de l’architecture des ganglions lymphatiques chez les patients infectés Quantité de virus et fréquence de cellules infectées beaucoup plus élevés dans les organes lymphoïdes que dans le sang

Autres anomalies immunitaires Toutes les manifestations ne sont pas liées à l’infection directe des cellules considérées par le VIH Rôle de facteurs solubles (protéines du VIH, cytokines) Anomalies liées à la perte du rôle auxiliaire des lymphocytes T CD4

Réponses immunitaires anti-VIH

Rôle de l’immunité anti-VIH Protection chez de rares sujets exposés mais non infectés Rôle dans la chute initiale de charge virale et dans le pronostic à long terme CD8 (lymphocytes T cytotoxiques) et charge virale. Relation inverse

CTL et charge virale

Manifestations cliniques A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies B : signes « mineurs » (type ARC) C : SIDA infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries) cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal) atteinte neurologique (AIDS related dementia)

Moutschen: A titre indicatif, connaître quelques exemples de manifestations dans chaque catégorie

Manifestations cliniques les plus fréquentes d’entrée en stade C pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%) candidose oesophagienne, trachéale ou bronchique (16%) HIV-associated wasting syndrome (18%) perte de plus de 10% du poids corporel diarrhée (> 2selles diarrhéiques /jour pendant un mois) fièvre inexpliquée pendant plus d’un mois

HIV et lymphomes Incidence constante malgré HAART 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B

Cancers Sarcome de Kaposi et virus HHV-8 Cancer du col utérin et virus HPV Lymphomes non hodgkiniens et virus EBV

Manifestations neurologiques Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale

Diagnostic de l’infection par le VIH Moutschen: Savoir que l’ELISA et le WB sont des techniques de détection des anticorps alors que la PCR détecte le RNA viral (rt-PCR). Connaître aussi la différence entre ELISA et WB et les avantages et inconvénients respectifs de chaque technique Diagnostic de l’infection par le VIH ELISA Westernblot PCR

Evaluation biologique du patient infecté par le VIH Lymphocytose CD4 « Charge virale »

Lymphocytose CD4 Cytofluorimétrie de flux Intérêt respectif des valeurs absolues et des valeurs relatives Valeurs normales : 700-1100/mm3 Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent qu’une faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)

Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de l’infection par le VIH Evaluer l’intensité de l’immunodéficience Modérée : <400 CD4 Sévère : <200 CD4 Très sévère, menaçante à court terme : <50 CD4 Poser l’indication d’un début de traitement antirétroviral Suivre l’efficacité du traitement

Charge virale « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma » On présume que cette valeur est directement liée au niveau global de réplication du VIH dans l’organisme Plusieurs types de tests basés sur l’amplification des acides nucléiques Amplification de la cible Amplification du signal

Charge virale bDNA (branched DNA) RT-PCR (Amplicor Roche) signal amplification RT-PCR (Amplicor Roche) Amplification de la cible NASBA (nucleic acid sequence based amplification) Amplification du RNA (et non du DNA comme dans la RT-PCR)

Utilité de la mesure de charge virale Evaluer l’indication de débuter un traitement Evaluer l’efficacité thérapeutique Objectif thérapeutique : charge virale inférieure au seuil de détection <50 copies/ml

Limitations de la mesure de la charge virale Compartiment analysé Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips ») Technique semi-quantitative

Moutschen: Ceci illustre seulement le caractère semi-quantitatif des mesures de charge virale

Autres tests Immunitaires Virologiques Moutschen: A titre indicatif Autres tests Immunitaires Marqueurs d’activation du Système immunitaire b2-microglobuline Néoptérine Marqueurs membranaires (HLA-DR, CD25, CD38) Virologiques Antigène p24 Typage SI/NSI Génotype sous-types

HAART Highly active antiretroviral therapy

Une restauration immunologique biphasique 100 200 3 24 Naïves Mémoires Totales

Les chiffres de la restauration

Différents réservoirs Moutschen: Schéma compliqué mais je vous demande de le comprendre (pas de retenir tous les détails par cœur) Différents réservoirs

Eradiquer le dernier compartiment

Deux types de latence et réservoirs

Résistances au traitement La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup d’erreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment

Importance d’évaluer les résistances avant d’entamer un traitement ou avant de changer de traitement

Evaluation des résistances Deux types de tests Génotypiques Séquençage total Amplification partielle de codons associés à la résistance (INNO-LIPA) Phénotypiques Souches du patient Virus recombinants (avec gène bien particulier de la souche du patient : pol)

Génotype Résistance au rétrovir (exemple)

Immunodéficiences acquises Infections HIV Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole, rougeole, influenza Autres infections (bactériennes, mycotiques, parasitaires)

Immunodéficiences acquises Etats néoplasiques Myélome, Waldenström Leucémies chroniques et aiguës Hodgkin Certaines tumeurs solides : glioblastomes

Immunodéficiences acquises Iatrogènes cytostatiques immunosuppresseurs corticostéroïdes phénytoïne, pénicillamine greffe de moelle ( surtout si GVHD)

Immunodéficiences acquises Métaboliques Diabète Malnutrition Perte de protéines (syndrome néphrotique, entéropathie exsdudative) Splénectomie

Immunodéficiences acquises Maladies autoimmunitaires lupus érythémateux polyarthrite rhumatoïde hépatite chronique active