Traitements de substitution

Thérapeutiques de substitution Dr Guillou Morgane Service d’Addictologie CHU Nantes

Ttt substitution en France Buprénorphine Subutex® / Buprénorphine arrow® 80 000 consommateurs de BHD 2003 Dose moyenne = 9,6 mg/j 91-99% prescrits par MG 21 à 25% de BHD vendus  marché parallèle Méthadone Entre 11 200 et 16 900 personnes 2003 CSST 2005 Méthadone 53% Buprénorphine 47% Calcul = nb de cp /365/ 8mg poso moyenne selon amm Nb de sujets engagés durablement dans un ttt et nb faisant revente = 5000

Méthadone morphine buprénorphine Naloxone Naltrexone

Psychopharmacologie Euphorie héroïne méthadone Temps Effet renforçant + héroïne Absence effet renforçant méthadone Schéma représentant différents profils psychopharmacologiques de substances Le potentiel addictif des substances est directement lié au délai d’action et à l’intensité de l’euphorie après administration de la substance. Dans le cas de substitution vraie avec un seuil moins important d’objectif : la substance remplaçante doit continuer à produire un effet comme en rouge Dans le cas d’un ttt de la dépendance , on cherchera à avoir des substances ayant un profil bleu , pour agir sur la dépendance et d’apaise rle besoin compulsif de consommer ainsi désaliéner le sujet dela contrainte de consomation que représente sa dépendance. Temps

Utilisation des traitements de substitution Substitution vraie Traitement de la dépendance Remplacement d’une substance par une autre Réduction des dangers Pas de modification de conduite addictive Héroïne médicalisée / gommes nicotiniques Recherche de réduction de l’envie irrépressible de consommer Modification de conduite addictive Méthadone et buprénorphine SL/ patchs nicotiniques Remplacement par un équivalent contrôle médicalement DONC -moins contraignant pour le patient / ttt de dépendance -Diminutiion des symptomes de sevrage = objectif central, mais pas de diminution des envies de consommer -Effets ressentis , expérience euphorique TTT de dépendance -objectif = Réduire envie de consommer et réduction des symptomes de sevrage -Pas d’effets euphoriques -Nécessité d’engagement du patient dans un objectif de modification de conduite addictive

Les molécules disponibles

buprénorphine = Subutex® Commercialisé en France depuis 1996 Réglementation Liste 1 soumise à la réglementation des stupéfiants Prescription pour 28 jours délivrance quotidienne ou pour 7 jours sauf mention “délivrance en une seule fois” apposée par le prescripteur Prescription par les médecins généralistes Historique 1973 : obtention de l’alcaloïde semi-synthétique + description de ses propriétés (y compris en substitution) 1978 : mise sur le marché en GB et Irlande comme analgésique (Temgésic®, dosé à 0,2mg) Début des années 80 : évocation dans le traitement de substitution chez les héroïnomanes 1987 : commercialisation du Temgésic® en France 1995 : AMM du Subutex® en France 1996 : commercialisation du Subutex®

Buprénorphine:pharmacocinétique Absorption par voie sublinguale (55%, varie selon temps de contact) => évite 1er passage hépatique Bonne résorption digestive mais 1er passage hépatique => faible biodisponibilité C° cérébrale > C° plasmatique Affinité pour récepteurs ++ : ½ vie d’élimination = 20 à 25h => administration en une prise/ jour Importance de mode de prise adaptée ++ Squelette commun avec la morphine 2 chaînes apolaires => plus grande lipophilie Transformation hépatique par le CYP 450 3A4 => dérivés inactifs surtout

Buprénorphine:pharmacodynamie Récepteurs µ Agoniste partiel => « effet plafond » Affinité 2000 fois supérieure à celle de la morphine Vitesse de dissociation très lente Effets : antalgique et euphorisant Dépression respiratoire => décès possible surtout si association avec d’autres dépresseurs du SNC (benzodiadépines) Récepteurs δ Antagoniste => pas de « flash » Récepteurs қ Agoniste/antagoniste : agoniste қ1 et қ3 => analgésique

Buprénorphine: prescription Comprimés sublinguaux à une prise jour 1ère prise : lors de l’apparition des 1ers signes de manque : 4 à 24h selon les opiacés. Selon l’expérience : délai de 24h après dernière prise quelque soit la substance ( Conférence de consensus) Initiation à 2 à 4mg, jusqu’à 8-16mg ensuite Utilisation dans la grossesse 7, 14, ou 28 jours et dispens� pour 7, 14 ou 28 jours selon ses indications. En cas d誕bsence de pr馗ision du m馘ecin, le pharmacien ne peut dispenser que pour une dur馥 maximale de 7 jours. Il est pr駸ent� en bo�es de 7 comla dispensation de sept jours. comprim駸 sublinguaux de 0.4mg, 2mg, et 8mg

buprénorphine = intérêts et limites Risques de mésusage Si injection : Biodisponibilité max Saturation quasi-instantanée des récepteurs centraux Risques associations Alcool Benzodiazépines Détournements Marchés parallèles Emergence dépendance primaire buprénorphine Sevrage perçu difficile par usagers Ttt de dépendance Limite les signes de sevrage Effet plafond Pas euphorie Accessibilité Maniabilité UNIQUEMENT PAR VOIE SUBLINGUALE Mésusage = utilisation comme une substance / drogue et non comme un traitement recherche d effets psychoactifs schéma d’injections fractionnées répétées avec besoin / envie de substance asso pour optimiser effets psychoactifs

Mésusage buprénorphine Différents types de mésusages Autosubstitution précaires, migrants, jeunes Usage toxicomaniaque Chez dépendants opiacés ou premiere substance Modes administration Injections 11% patients traités 54% ceux l’utilisant à visée psychoactive Diminution avec durée prise en charge et insertion Voie nasale ou fumée Usage non substitutif 25 % consommateurs BHD (OFDT, 2002) premier produit de dépendance dans 2% cas suivis en milieu spécialisé Recherche effets : Défonce / recherche de performance / réduction d’anxiété Consommations problématiques OH/BZD antérieures Complications locorégionales ++ infectieuses Autosub= utilisation dans but arret de heroine mais hors cadre medical Usqge non substitutif = primoconsommateurs/primo pharmacodépendants/ anciens dépendants héroine sevre depuis plus de 2 ans debutant dependance à BHD PERCEPTION NGATIVE DES USAGERS DE BHD

Méthadone Historique Réglementation Chlorhydrate de méthadone, opioïde de synthèse Fin des années 30 : utilisée en Allemagne comme analgésique Années 60 : 1er programme de substitution au Canada et utilisée en Europe En France : expérimentalement jusqu’en 1994 AMM en mars 1995 Réglementation Stupéfiant Durée prescription limitée à 14 jours Délivrance quotidienne Délivrance à emporter 7 jours max ou 14 si mention expresse Initialisation traitement par médecins exerçant en CSST ou établissement de santé Relais par médecin généraliste après accord entre les 3 parties. ÉCART DE 5 prescriptions de BHD pour 1 de mÉThadone 2001 CSST - décret du 29 juin 1992 = existence administrative, ces structures ont pour -mission = assurer la prise en charge medico-psychologique et/ou une prise en charge sociale et éducative -gestion par asso ou etbt public. 2001= 2/3 asso . La circulaire DGS/DHOS 2002/57 du 30 janvier 2002 ouvrant la possibilité à tout médecin exercant en établissement de sant� diinitialiser un traitement par la méthadone Aucune circulaire ne dit - ou ne laisse entendre - quune dispensation hors des centres spéialisés est réalisable dès le début du traitement. Pourtant, les mentions légales de laMM ne parlent plus de la nécessité dun premier temps de dispensation en centre spécialisé qui figurait dans lannexe 1 de la circulaire du 30/03/95 Lors de la premiere prescription en ville, le patient doit donc presenter deux ordonnances securises : la prescription de sortie et la prescription du medecin relais. Le chlorhydrate de methadone est disponible en France sous forme de sirop en flacons de verre de 5mg/3.75ml, 10mg/7.5ml, 20mg/15ml, 40mg/15ml, ou 60 mg/15ml.

Méthadone: pharmacocinétique Pas de parenté de structure avec la morphine ou l’héroïne Absorption intestinale importante => administration par voie orale Délai d’action : ½ h à 1h , C° plasm max : 2 à 3h Concentration plasmatique stable pendant 24 h Demi-vie longue : 35h Évite également : euphorie, somnolence, trouble de la vigilance ou de la cognition Pas de signes de sevrage Prise quotidienne unique Stockage hepatique sous metabolite inactif, relargage progressif donc dose stable entre deux prises

Méthadone: pharmacodynamie Agoniste morphinique pur et puissant des récepteurs opioïdes µ Effets Analgésie Anxiolyse Euphorie, excitation Myosis Dépression respiratoire Nausée, vomissement, diminution du péristaltisme intestinal Sevrage à arrêt : retardé (24-36 h) et prolongé (1 à 3 semaines) methadone = medicament prescrit par des medecins dans un cadre medicalise quand menace de sante, mentale et/ou physique elle permet l'arret de la consommation d'heroine et de traiter ses consequences, notamment, la perte de gestion (de controle) de la vie du patient que la consommation boulimique ou l'opio-dependance menacaient il faut ainsi bien differencier une pharmaco-dependance therapeutique (commune à de tres nombreux medicaments) d'une dependance inscrite dans une conduite addictive,

Méthadone: prescription Sirop avec présence d’alcool => attention : - diabétiques - abstinent alcool Ajustement progressif des doses 1ère administration au moins 12h après la dernière prise d’opiacés Exemple de schéma posologique J1: 30 mg J2: 40 mg J3: 50 mg J4: 60 mg Puis 60 mg /j pendant 5 jours Réadaptation posologies ensuite Analyse d’urine au début du traitement puis 1 à 2 fois par semaine (3 mois) puis 1 à 2 fois/mois.

Méthadone gélule Objectif galénique : maniabilité /confidentialité pour patients Indications gélule de méthadone Pharmacodépendances majeures aux opiacés Dans le cadre d'une prise en charge globale Relais de la forme sirop chez des patients traités depuis au moins un an et stabilisés Initiation et renouvellement tous les 6 mois= Intervention de médecins de CSST ou bien de médecins exerçant dans les services hospitaliers spécialisés Risques mésusage/ détournement Plan de gestion des risques Blisters sécurisés Dosage max 40 mg Gélification rapide au contact de eau AMM septembre 2007 Objectif : interet aussi dans troubles metabo et si DID / 2/3g par flacon de saccharose et OH Le médecin traitant effectuant le suivi régulier du patient pourra renouveler la prescription dans l'intervalle tous les 14 jours. Existe en dosage 1/5/10/20/40 mg

méthadone: intérêts et limites Cadre de prise en charge Médicalisation du sujet Entretien avec analyse d’urine en complément Prise en charge plus globale qu’avec la buprénorphine Intérêt ++ en 2nde intention Dépendance sévère Difficultés à renoncer à l’injection Polyconsommation Comorbidités psychiatriques Perception positive par usagers Agoniste pur : si doses supérieures à celles nécessaires => effets des opiacés => utilisation détournée à des « fins récréatives » Effets indésirables des opiacés dépression respiratoire => risques de décès Détournement, peu présente sur marché parallèle Interactions médicamenteuses Le syste de contre de la m騁hadone (commandes, relev� nominatif, registres, coffre, transport, etc.) est tr鑚 lourd et n馗essite une bonne coop駻ation entre hitaux et centres sp馗ialis駸. Cette lourdeur ne facilite pas non plus la t稍he des pharmaciens d弛fficine qui sont amen駸 � dispenser la m騁hadone aux patients ́ en ville a1 Detournement metha augmente // augmentation prescriptions ms reste tres minoritaire Posologie potentiellement mortelle = 1mg/kg chez sujets naifs

Suboxone Demande AMM en cours Buprénorphine+naloxone (3/4+1/4 cp ) Naloxone = effet antagoniste si IV Objectif Diminuer les risques d’injection par galénique Mais Injections rapportés aux USA Syndromes de sevrage en cas association avec héroïne Donc positionnement dans prise en charge en France?

Autres Sulfates de morphine Dérivés codéinés Néocodion®,Dicodin® Moscontin® Skenan® Pas AMM Acceptabilité pour patients Accord avec assurance maladie si échec THS 2500 personnes, soit une moyenne de 26 patients par département (2001) Dérivés codéinés Néocodion®,Dicodin® « Soupape en vente libre » avant 1996 Ventes Néocodion® divisées par 3 depuis 1996 Prescrits depuis années 80 sans amm cas échec des deux autres médicaments ou pour certaines femmes enceintes (note information du Directeur général de la DGS du 27-06-96 qui fait suite à la note information du 15-02-95 se rapportant à la circulaire du 11-01-95). Variables selon dept Loire atlantique = dpt ou chiffres sup Néocodion = 12 millions boites 1995 / 4 millions 2001