Le Syndrome d’activation macrophagique CALVET Laure. interne DES hématologie DESC réanimation médicale 2ème année Clermont-Ferrand Jeudi 10 février 2011

Syndrome d’activation macrophagique (SAM) ou « Hemophagocytic lympho histiocytosis » (HLH) 1939 : « Histiocytic medullary reticulosis » : fièvre, AEG, ADP, pancytopénie, prolifération de macrophages dans la moelle; décès (Scott R, Lancet 1939) 1979 : « Reactive hemophagocytic syndrome » : réponse immunitaire inappropriée à une infection virale entrainant un prolifération d’histiocytes bénins (Risdall RJ, Cancer, 1979) Affection grave liée à la prolifération et l’activation excessive de lymphocytes T cytotoxiques, NK et macrophages avec hypersécrétion de cytokines pouvant conduire à une défailance multiviscérale Difficile à différencier du choc septique ( gauvin F 2000) Risdall RJ «Virus associatedhemophagocyticsyndrome» Cancer 1979;44:993–

Clinique Fièvre élevée > 38,5 (90%) , perte de poids rapide Début brutal Fièvre élevée > 38,5 (90%) , perte de poids rapide Hépato splénomégalie (50%) Adénopathies (35%) Ictère, hypertension portale Saignements (coagulopathie) Infiltrats pulmonaires ( 20-30%) Défaillance cardiaque et rénale Manifestations cutanées (20%): érythème, purpura ,rash Manifestations neurologiques (rare) : encéphalopathie, méningite, convulsions, syndrome confusionnel Défaillance multiviscérale Signes aspé Y penser chez tout patient en DMV atypique o inaxpliquée Ensemble de signes clin et bio aspé mais dnt l’assoc doit faire evoquer le sam et conduire à l’examen cyto ou histo à la recherche hémophago Adénopathies (35%) (prolif macroph et LT dans le syst retic endoth) Créput et al., Int Care Med 2008; Karras et al, Revue de Med Int 2002

Biologie Hémogramme : Hyperferritinémie Hypertriglycéridémie Cytopénies: Anémie arégénérative Thrombopénie Leucopénie Hyperferritinémie Hypertriglycéridémie Cytopénies: dues à une hémophagocytose intra-médullaire et une dépression de l’hématopoièse par cytokines (IFN gamma, TNF a, IL1b) Anémie arégénérative Thrombopénie : toujours, précoce, profonde Leucopénie : moins fréquente, moins profonde, plus tardive Créput et al., Int Care Med 2008; Karras et al, Revue de Med Int 2002 Gonzales F, Réanimation 2009

Biologie Hypofibrinogénémie / CIVD Cytolyse, cholestase ; hyperbilirubinémie  LDH hypoalbuminémie Insuffisance rénale Syndrome inflammatoire hypo ou hypergammaglobulinémie Coombs+ hyponatrémie sur SIADH Augmentation ferritine : liée à l’activité de la maladie et au devenir sous traitement liée augm IL1 b Hypertrigly : inh LPL par TNFa Troubles coag : def fibri isol dû à def hép Activation plasminogene et FX par IL1b Plus rare CIVD : suproduction de IFNg et TNFa (Haute mortalité) Cytolyse cholestase : svt; hypoalb Ins rénale : svt au stade avancé: lié à taux élevé IL6 (biopsie rénale : toutes petites lésions glomérulaires) Syndrome inf, hypo/hyperg, coombs+, hypoNa sur SIADH Créput et al., Int Care Med 2008; Karras et al, Revue de Med Int 2002 Gonzales F, Réanimation 2009

Cytologie/histologie Myélogramme : hémophagocytose prolifération de macrophages activés qui phagocytent GR, leucocytes, plaquettes et leurs précurseurs (ganglion, foie, rate : infiltration histiocytes+hémophagocytose) Prolif macrophage phago dans syst rétic endot Abs hémophag n’élimine pas le diag Hémoph ne suffit pas à def un SAM BOM, Foie, rate, gg, Créput C at l. Int Care Med 2008

SAM Etiologies SAM primaire SAM secondaire INFECTIONS VIRUS BACTERIES PARASITES/CHAMPIGNONS CMV 50% Mycobactéries Histoplasma EBV  des Mycoplasma Leishmania HSV SAM viraux Ricketsia Plasmodium HIV Legionnella Babesia Parvovirus Chlamydia Strongyloidose Adénovirus Brucella Pneumocystis jiroveci Hépatite Borrelia Aspergillus Rubéole Toxoplasma VRS Cryptococcose Coxsackie Candida H5N1 SAM primaire NEOPLASIES Lymphomes Lymphomes T (+/- EBV) Lymphomes Hodgkiniens (LH) LNH B LNH intravasculaires LNH EBV induits LNH post transplantation LNH chez le patient VIH LNH associé à HHV8 Autres hémopathies Tumeur solide SAM secondaire MALADIES AUTO IMMUNES Lupus Still Polyarthrite rhumatoïde Périartérite noueuse Kawasaki Sarcoïdose Gougerot Sjögren Sclérodermie Dhote et al., Arthr Rheum 2003 Lymphohistiocytose familiale - Mutation perforine - Mutation chr 9 - Autres mutations Déficits immuns - Syndrome Griscelli Sd lymphoprolifératif lié à l’X Sd Chediak-higashi Infections Virus Bactéries Parasites/Champignons SAM Maladies auto-immunes Bactéries : intracellulaires SAM primaires : génétique, autosomal récessif ou lié à X Perforine : prot synthe par les lympho cytotox Néoplasies Lymphomes Autres hémopathies Cancers solides Médicamenteuse DRESS Janka. Br J of Hematol. 2004; Créput et al., Int Care Med 2008; Karras, revue de médecine interne 2002

Facteur déclenchant Cytopénies MCSF Myélosuppréssion CIVD cytolyse Fièvre Cytopénies Hypertriglycéridémie Faible activité NK Troubles neuro Cytolyse hépatique Infiltration lymphocytaire MCSF Hémophagocytose Cytopénies Myélosuppréssion CIVD cytolyse SAM I mutations perforine et granzyme; fonction cytotoxique inactive TRIGGER : FACTEUR DECLENCHANT infection, lymphome, déficit immun Induit une réponse immunitaire Th1 excessive et déficit de la fonction cytotoxique (donc l’agent causal persiste) Activation LT8 et NK, déficit de la fonction cytotoxicité; sécrétion de cytokines Les LT cytotox et T NK libèrent IFN g et MCSF Activation des macrophages: IL1, IL6, IL8, TNFa, GCSF Hémophagocytose Amplification en boucle aboutissant à un orage cytokinique Les lymphocytes T sécrètent beaucoup CD25 HLADR FAS IL-2: activation du lymphocyte T INF-g: activation macrophage, up-regulation Fas macroph en sec IL12 et TNFa Cell cyt lib IFNg TNFa, mcsf TNF-a: activation du lymphocyte T IL-1: activation du lymphocyte T Cette boucle est amplifiée en permanence ce qui entraine lympho histio prolif secondaireTh1 incontrolee, deficit fct cytotox Insuffisance rénale fièvre Fièvre Cytopénies cytolyse Troubles neuro Hypofibrinogénémie CIVD IMMUNODEPRESSION Créput et al., Intensive care med 2008

Critères diagnostiques Diagnostic guidelines for HLH, HLH Study group of the Histiocyte Society, 2004 Soit diagnostic moléculaire (mutation génétique) Soit au moins 5 critères /8 :  Fièvre >7 j  Splénomégalie  Cytopénies ≥ 2 : hb <9 g/dl, plaquettes <100 G/l, PNN <1,0 G/l  Hypertriglycéridémie (> 3 mol/l) et/ou hypofibrinogénémie (<1,5 g/l)  Hyperferritinémie >500μg/l  Activité NK faible ou absente   CD25 soluble (>2400 IU/ml)  Hémophagocytose médullaire et/ou splénique et/ou ganglionnaire sans signes de malignité CD25s : récepteur soluble à l’IL2 Il peut y avoir hémpophago sans SAM : sepsis, hémolyse, néoplasie SAM sans hémophago Histologie : hémophagocytose médullaire et/ou splénique et /ou ganglionnaire avec histiocytose ne présentant pas de signes de malignité

Mortalité/ Facteurs pronostiques Créput et al., Int Care Med 2008 Facteurs pronostiques Âge > 30 ans; maladie sous-jacente Biliubine; PAL ; TNF α  IFN γ >30 UI; sIL2R >10000 Kaito et al., Eur J Hematol 1997 absence d’adénopathie au diagnostic, corticothérapie au moment du diagnostic, thrombopénie Dhote et al., Arthr Rheum 2003 Etoposide précocément (EBV) Imashuku et al., Med Ped Oncol 2003 Mortalité : 22 à 59% + elevée si L ou EBV/ autres virus, bactéries Cause DMV, saig, sepsis certains de ces facteurs pronostiques font désormais partie des critères diag

Traitement = Urgence Anti-viraux (HSV,VZV,CMV) Antibiotiques Traitement symptomatique Suppléer les défaillances d’organes Traitement étiologique : Anti-viraux (HSV,VZV,CMV) Antibiotiques Antifongiques Chimiothérapie Suppléance d’organe Corriger les troubles de coag, hydroelectro, hdn ir, vent Traiter la cause : infection, maladie de syrt, hémop Traitements spé : corticoides; corticoides etoposide Eto>IG IV et ciclo dans sam EBV Sam + inf : IggIV+/- si précoce; SAM L : traitement du lympho et discuter ajout etoposide Sam + Mie sys : cortic+/- ciclo Sam et still : TNFa Etoposide : cible topoi 2; cible spe lignée mono Imashuku : etoposide : benef dans SAM EBV, Créput et al., Intensive care med 2008

Traitement Traitement spécifique : Etoposide + corticoides  cause infectieuse (EBV ++), néoplasique Imashuku et al., J Clin Oncol. 2001 Immunoglobulines IV cause infectieuse (Egeler J Ped Hematol, 1996) Corticothérapie (+/- ciclosporine) maladies auto-immunes Papo T J rheum 1999; Ravelli, Clin exp Rheum 2001 Anti-TNFα (Etanercept et infliximab) maladie de Still (Henzan Am L Hem 2006) Etoposide : inhibiteur de topoisomérase 2; cible le monocyte. EI : LA 2aire et neutropénie Si le patient est très sévère

Etude rétrospective (janv 1998-janv 2009) Monocentrique (Saint Louis) SAM et réanimation Critical care management of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis Buyse S Int. care med 2010 Etude rétrospective (janv 1998-janv 2009) Monocentrique (Saint Louis) Sur 5027 patients  75 patients avec SAM (critères diagnostiques HLH 2004)56 étudiés (données complètes) Hémophagocytose : 78% SOFA admission : 6,5 (4-8) Déficit immunitaire sous jacent : 95% Causes (72 pour 56 patients): néoplasie (78%), virus (18%), tuberculose, septicémie, toxoplasmose (23%) Cancer, HIV, traitement Lymphome castelman

SAM et réanimation Critical care management of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis Buyse S Int. care med 2010

SAM et réanimation Critical care management of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis Buyse S Int. care med 2010

Conclusion Pathologie rare 3 principales causes : infections, lymphopathies, maladies auto-immunes Grave  mortalité élevée Urgence diagnostique et thérapeutique

Conclusion Si contexte évocateur (immunodépression), fièvre prolongée, cytopénies, défaillances d’organes, agravation rapide  penser à doser la ferritine et les triglycérides  si élevés, myélogramme L’hémophagocytose n’est pas synonyme de SAM : elle peut être absente, surtout au début; et il peut y avoir une hémophagocytose sans SAM (sepsis) Suppléance d’organe et traitement de la cause++; et si insuffisant, discuter un traitement immunosupresseur (étoposide; corticothérapie)