hiérarchisation des traitements de l’ hypoxie au cours du SDRA Dr Christophe Venet Service de réanimation hôpital Bellevue SAINT ETIENNE

traitements de l’ hypoxie au cours du SDRA Ventilation mécanique +/- traitements adjuvants décubitus ventral (DV) monoxyde d ’azote (NO) almitrine (VECTARION ®)

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice recrutement alvéolaire maximal et durable « open the lung » and « keep the lung open » ventilation protectrice « baro  » « volo » et « bio » traumatisme  « VILI » SDMV lésions pulmonaires directes inflammation induites par la ventilation systémique la ventilation est indispensable mais pas à n ’importe quel prix

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice « Best PEEP » déterminée par la courbe pression / volume « Best PEEP » = pression du pt d ’inflexion inférieure ou « Best PEEP » = pression du pt d ’inflexion inférieure + 2 cm H2O PEEP

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice « Best PEEP » déterminée par épreuve de PEEP clinique augmentation de la PEEP par palier 2.5 ou 5 cm H2O GDS de contrôle ( 15 mn à 30 mn) analyse PaO2/FIO2 / conséquence hémodynamique « best PEEP » = niveau de PEEP qui apporte le meilleur gain de PaO2/FIO2 ( qui permet  le recrutement ) sans compromettre l’hémodynamique

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice ARDS network NEJM 2000; 342: 1301-1308 Vt = 6 ml/kg de poids théorique

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice ARDS network NEJM 2000; 342: 1301-1308 petit Vt Vt « traditionnel » 6 ml/kg 12 ml/kg n=432 n=439 Vt J1 à J3 6.20.8 11.8 0.8 <0.001 P plateau moy J1 à J3 25 6 33 8 <0.001 mortalité hospitalière 31% 39.8% 0.007 nbe jours sans VM 12 11 10 11 0.007 PEEP J1 9.4  3.6 8.6 3.6 <0.05 J3 9.2  3.6 8.6 4.2 <0.05 FR J1 29 7 16 6 <0.05 J3 30  7 17 7 <0.05 barotrauma 10% 11% ns j défaillance extrapulm 15  11 12  11 0.006 il faut ventiler à 6 ml/kg !!!!!

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice P plat 28-32 PEEP

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire PEEP (limites) PEEP compromet l’hémodynamique droite (  retour veineux et  postcharge VD) donc risque de  du débit cardiaque et  circulation régionale ( PEEP entraîne une augmentation de pression intra abdominale) diminution de la circulation splanchnique  SDMV effet d’autant plus que hypovolémie et/ou débit cardiaque compromis et/ou vasopresseurs (choc septique , sepsis sévère)

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire PEEP (limites) Type ARDS ( I / II ) délai ARDS Ards primaire lésion de la mb alvéolaire avec lésion prédominante dans espace intraalveolaire (œdème fibrine agglomérat neutrophile « consolidation pulmonaire » ards secondaire principal dommage sur l ’endothelium vasculaire (médiateur inflammation) avec augmentation de la perméabiliser vasculaire donc plutôt congestion microvasculaire et œdème interstitiel avec relative épargne de l ’espace intraalvéolaire idem peep moins performante sur ards tardif Gattinoni et al AJRCCM 1998 .158 : 3-11

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire PEEP (limites) recrutement et oxygénation dépendent aussi du volume courant (Vt) de la pression de plateau (Pplat) (PEEP et Vt et compliance) PEEP prévention du « VILI » risque « VILI » par surdistention « intéraction» recrutement /protection ? Limites du Vt à 6 ml/kg théorique

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice Amato and cowokers 38 71 <0.001 ARDSNet 31 40 0.007 Groupe control Eichaker et al ajrccm 2002 166:1510-1514 Groupe petit Vt Vt +17 5% Vt +18 3%

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice Eichaker et al AJRCCM 2002 166 1510-1514 vt  12 ml/kg et / ou p plateau  32 cm H2O Si 28  p plateau  32 cm H2O vt 6 à 7 ml/kg pour TOUS ? pas de bénéfice voir délétère vt 6 ml/kg ? 7 ml/kg ? 8 ml/kg ? …...?????????????? à prouver +++++++++++++ scientifiquement rien n ’affirme que si la VM ( Vt + PEEP) permet une ventilation avec 28  p plateau  32 cmH2O il faille à tout prix tendre à utiliser un vt à 6 ml/kg de poids théorique

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice Petit Vt induit « sous recrutement » à PEEP égale (même si PEEP déterminée comme best PEEP (pt inflexion inf +/-2)) Pelosi AJRCCM 1999 159 872-880 Richard CCM 2003 31 89-92 Richard AJRCCM 2001 163 1609-1613

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice Richard AJRCCM 2001 163 1609-1613

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice Stratégie recrutement maximal P plat < 28 P plat 28-32 PEEP PEEP

Mercat com perso SRLF 2004

Mercat com perso SRLF 2004

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice effet de la PEEP sur la survie en cas de VM à petit Vt ????? étude ALVEOLI abstract ATS Vt 6 ml/kg PEEP déterminée par table / FIO2 « low » versus « high » PEEP arrêt pour futilité 274 « low » / 276 « high » mortalité J 28 28.6% vs 24.6% étude en cours au Canada étude en cours en France EXPRESS mais concept différent Stratégie recrutement maximal recrutement avec  PEEP tout en gardant p plateau ~30 cm H20

Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice compensation du « sous recrutement » par manœuvres périodiques 2 cycles successifs / mn à PEEP > « PEEP basale » Foti ICM 2000 26 501-507 3 soupirs successifs /mn pour atteindre p plat 45 cm H20 Pelosi AJRCCM 1999 159 872-880 pbm manœuvre en Vt , en PEEP ? périodicité ? Technique ? aucune validation clinique actuelle des manœuvres de recrutement périodique sur la mortalité dans de grande série

hiérarchisation des traitements de l’ hypoxie objectif n°1 VM « optimisée » éliminer OBTENUE ECHEC atélectasie / pbm sonde épanchement / pneumothorax surcharge hydrique prendre en charge la pathologie associée HSHC, Prot C activée……. optimisation hémodynamique CVVHF …... 88% < SaO2 < 95% 55 < PaO2 < 80 mmHg VM « adjuvants » même sous adjuvant toujours objectif n°1 VM « optimisée »

Adjuvants NO (mécanisme) et almitrine Alvéoles normoventilées Alvéoles hypoventilées Peu de vasodilatation  RELATIVE CIRCULATION REGIONALE Vasodilatation  RELATIVE CIRCULATION REGIONALE Diminution du shunt amélioration PaO2/FIO2  PAP

Adjuvants NO et almitrine (mécanisme) Alvéoles normoventilées Alvéoles hypoventilées vasoconstriction  peu  RELATIVE CIRCULATION REGIONALE  vasoconstriction  RELATIVE CIRCULATION REGIONALE Al Diminution du shunt amélioration PaO2/FIO2  PAP

Adjuvants NO et almitrine (mise en route) diminution des anomalies ventilation/perfusion diminution shunt intrapulmonaire amélioration PaO2/FIO2 mise en route « simple » NO inhalé 0.5 à 20 ppm contre indication grossesse almitrine perfusion continue IV 2 à16 µg/kg/mn insuffisance hépatique bronchospasme

Adjuvants NO (effet) et almitrine Lundin ICM 1995 22 728-734 Brett chest 1998 114 1397-1404 Blanch ICM 1997 23 51-57 Mc Intyre J of Trauma 1995 39 418- 425 Puybasset AJRCCM 1995 152: 318-328 Michael AJRCCM 1998 157 1372 - 1380 Dellinger CCM 1998 26: 15-23 Martinez ICM 1999; 25:29-36 Papazian CCM 1998;17:580-585 Dupont CCM 2000 28: 304-308 Borelli CCM 2000 28:2707-2712 Gallart AJRCCM 1998 158 1770-1777 Wysocki ICM 1994 20 254-259 (n de 13 à 120 patients) diminution shunt diminution PAP moyenne diminution résistance vasculaire pulmonaire augmentation PaO2/FIO2 gain PaO2/FIO2  20 % 36 à 70%

Adjuvants NO (limites) et almitrine grande variabilité de l ’effet Lundin ICM 1995 22 728-734 effet rapide mais épuisement dans le tps (72 h) Michael AJRCCM 1998 157 1372 - 1380 pas de facteur prédictif de l ’effet effet sur PAP corrélé au niveau de résistance vasculaire pulmonaire initial  réponse si choc septique 33% vs 65% sans choc Manktelow anesth 1997 87 297-307 toxicité potentielle formation de dérivés potentiellement toxiques dioxyde d ’azote NO2 péroxynitrites NO3 formation de méthémoglobine (dose dépendante) baisse contenu artériel en O2

Adjuvants NO (limites) et almitrine  sat O2  5%  DC > 20% Christenson et al ajrccm 2000 161: 1443-1449 FDR SDMV, age , PAPM élevée lors introduction NO effets délétères régressifs si réintroduction de NO effets délétères contrôlés par sevrage progressif

Adjuvants NO (limites) et almitrine CCM 1998 26 15-28 ICM 1999 25 911-919 5 essais prospectifs randomisés contrôlés NO control Troncy AJRCCM 1998 157 1483-1488 pilot study 15/15 53.3% 60% Michael AJRCCM 1998 157 1372 - 1380 20/20 45% 55% Lundin ICM 1999 25 911-919 93/87 40.8% 44% Dellinger CCM 1998 26: 15-23 120/57 29% 30% essai français GENOA 1996 jamais publié 100/100 50% 43% NO inhalé ne permet pas une amélioration de la survie

Adjuvants NO et almitrine (effet) Michard CCM 2001 29 32-36 Gallart AJRCCM 1998 158 1770-1777 Wysocki ICM 1994 20 254-259 (n < 50 patients) augmentation PAP moyenne augmentation résistance vasculaire pulmonaire diminution shunt très inconstante augmentation PaO2/FIO2 très inconstante Wysocki ICM 1994 20 254-259 gain PaO2/FIO2  10 mmHg ns Michard CCM 2001 29 32-36 ns Gallart AJRCCM 1998 158 1770-1777 gain PaO2/FIO2 >20 % 80%

Adjuvants NO et almitrine (effet et limite) Effet oxygénation / effet hémodynamique Michard et al CCM 2001 29: 32-36

Adjuvants NO et almitrine (effet en association) Effets hémodynamiques compensés >75% >75% >75% 63% 45% 25% Gallart AJRCCM 1998 158 1770-1777

Adjuvants NO et almitrine (effet en association) Effets hémodynamiques compensés 73% gain >20% 66% gain >20% 15 patients NO R Roch et al ICM 2001 27/1737-1743

Adjuvants NO et almitrine (effet et limite) Wysocki ICM 1994 20 254-259 effet almitrine seulement si NO répondeurs ? 6/8 NO non R 5/9 5/7 25 Almitrine16µg/kg/mn Gallart AJRCCM 1998 158 1770-1777 Papazian et al ajrccm 1999 160:473-479

Adjuvants NO et almitrine (effet et limite) Intérêt/risque almitrine chez les patients déjà sous vasopresseurs ? Noradrénaline  résistances vasculaires pulmonaires Papazian et al ajrccm 1999 160:473-479

Adjuvants NO et almitrine (effet et limite) NO 5 ppm Sans NO Alm 2µg/kg/mn Alm 2µg/kg/mn Gallart AJRCCM 1998 158 1770-1777

Adjuvants NO et almitrine (effet et limite) 5 vs 16 µg/kg/mn pas d’effets hémodynamiques différents <0.05 15 patients NO R norad 0.5±0.45µg/kg/mn Roch et al ICM 2001 27/1737-1743

Adjuvants NO et almitrine (effet et limite) aucune étude clinique évaluant mortalité almitrine seule NO et almitrine almitrine adjuvant oui mais dernière intention et en association avec NO prudence +++ si HTAP ou dysfonction cardiaque (droite) +++ si association aux vasoconstricteurs quid de la neuropathie ??? en chronique oui en aigu à haute dose ???

Adjuvants NO et almitrine (effet et limite) Almitrine quid de la neuropathie ??? n=56 Gainier et al CCM 2004 ; 32:113-119

Adjuvants DV (mécanisme) Guerin ICM 1999;25:1222-1230 Mancebo AJRCCM 1998;17:A463 Walhter CCM 1999;7:37-45 Mutoh ARRD 1992.146:300-306 Pelosi AJRCCM 1998;157:387-393 Glenny J Appl Phy 1991;71:620-629 DV  shunt intrapulmonaire par meilleure uniformisation ventilation/perfusion  anomalies ventilation / perfusion  PaO2/FIO2 l'amélioration de la ventilation liée à un "réel recrutement » alvéolaire ?? en général pas d ’  de CRF en DV peut être  du recrutement par la PEP en DV homogénéisation ventilation (au profit des zones post) par variation des compliances régionales  gradient vertical de pression pleurale  compliance thoracique antérieure  cinétique du diaphragme postérieur effet drainage faible homogénéisation sans inversion de la perfusion pulmonaire (au profit des zones ant)

Adjuvants DV (mise en route) mise en route « plus difficile » 4 personnes bénéfice/ risque DV participerait protection recrutement contre indiqué contre indiqué temporairement trauma ou chirurgie maxillofaciale HIC non contrôlée fracture colonne cervicale hémoptysie massive incontrôlée instabilité hémodynamique incontrôlée instabilité rythmique incontrôlée fracture instable non fixée (colonne, fémur, bassin) prudence fracture de cotes, ou lésion thoracique ou sternotomie, chirurgie abdominale récente chirurgie cervicale, de la trachée ou de l’œsophage (risque de mise en tension) ne sont pas des contre indications trachéo, drain , CVVHD (si hémodynamique stable)

Adjuvants DV (effet) gain PaO2/FIO2  20 % 55 à 85% Langer Chest 1988; 94:103-107 Pelosi AJRCCM 1998;157/387-39375 Blanch ICM 1997;23:1033-1039 Stocker Chest 1997;111:1008-1017 Jolliet CCM 1997;25:786-794 Servillo ICM 1997;23:1219-1224 Papazian CCM 1998;17:580-585 Pelosi AJRCCM 1998;157/387-393 Jolliet CCM 1998;26:1977-1985 Blanch ICM 1997;23:1033-1039 Martinez ICM 1999; 25:29-36 Jolliet CCM 1997;25:786-794 Venet ICM 2001;27:1352-1359 Papazian CCM 1998;17:580-585 Pappert Chest 1994;106:1511-16 Jolliet CCM 1998;26:1977-1985 Fridrich A Analg 1996;83:1206-1211 Martinez ICM 1999; 25:29-36 Vollman ICM 1996;22:1005-1111 Venet ICM 2001;27:1352-1359 Chatte AJRCCM 1997;155:473-478 (n de 10 à 34 patients) augmentation PaO2/FIO2 gain PaO2/FIO2  20 % 55 à 85% Gattinoni NEJM 2001 345 568-573 152 confirmation  de PaO2/FIO2

Adjuvants DV (sécurité) dans toutes les études peu d'effets secondaires graves lié au DV nbe extubation mobilisation tb cures de cathéter rythme Chatte AJRCCM 1997;155:473-478 294 1 2 Fridrich A Analg 1996;83:1206-1211 148 1 1 Venet ICM 2001;27:1352-1359 226 0 0 0.9% Gattinoni NEJM 2001 345 568-573 721 0.5%* 0.7%* 4.2% ( * ns si comparaison groupe DV / non DV) drainage important par la sonde d’intubation Gattinoni NEJM 2001 345 568-573 39.3% obstruction sonde, 18.7%  SaO2 transitoire réa bellevue imputabilité DV ??? 1 hémo-péritoine par décapsulation hépatique (DLD et DV) 2 pneumothorax ( partiels en DD à postériori), 1 décès post retournement immédiat (SDMV)

Adjuvants DV (sécurité) Blanch ICM 1997;23:1033-1039, Langer Chest 1988; 94:103-107, Jolliet CCM 1997;25:786-794, Pappert Chest 1994 ;106:1511-16, Papazian CCM 1998;17:580-585, Fridrich A Analg 1996;83:1206-1211, Jolliet CCM 1998;26:1977-1985, Vollman ICM 1996;22:1005-1111, Martinez ICM 1999; 25:29-36, Pelosi AJRCCM 1998;157:387-393 Servillo ICM 1997;23:1219-1224 stabilité hémodynamique PAPm, PAM, Fc, PAPO, Débit cardiaque (KT droit ) rare dégradation de PaO2/FIO2 en cas de non réponse en fin de cure Chatte AJRCCM 1997;155:473-478 3/32 dégradations PaO2/FIO2

Adjuvants DV (sécurité) Les effets II les plus souvent notés sont liés à la compression mécanique œdème facial déclive et compression au point d’appui réa bellevue 2 plasties cutanées faciales Stocker Chest 1997;111:1008-1017 1 ulcère de cornée (greffe) Gattinoni NEJM 2001 345 568-573 œdème facial 29.8% lésion cutanée significativement plus importante Willenms ICM 1998;24:276- 281 POAN des ceintures scapulaires (56 j en DV!!!) Burdet ICM 2001 27 1435 nécrose cutanée mammaire (24h continues en DV)  matelas  prothèse mammaire

Adjuvants DV (pbm pratiques délai de réponse) l'amélioration PaO2/FIO2 est rapide après la mise en DV ~ 60mn > 20% fin de cure 37/49 75.5% > 20% fin de cure 27/49 55% Parmi les 37 répondeurs 27/37 73% à H1 mais 10/37 au delà H1 Papazian et al ICM 2001 27: 1044-1049

Adjuvants DV (pbm pratiques délai de réponse) > 20% fin de cure 90% > 20% H1DV 66% 90 cures chez 25 ARDS H1DV Venet et al ICM 2001 27/1352-1359 réa bellevue (non publiées) réponse  +20% / PaO2/FIO2 avant DV 49 cures (44 ARDS et 5 ALI) durée >4 heures moy 9.8+/-3.5 heures réponse + fin DV 43/49 87.7% réponse à H1 35/43 81.4% réponse entre H1 et H4 7/43 16.3% réponse au delà de H4 1/43 2.3%

Adjuvants DV (pbm pratiques durée ?) > 20% H1DV 8/11 > 20% fin de cure 11/11 > 20% H6DV 10/11 McAuley ICM 2002 28: 414-418 évolution PaO2/FIO2 dans le temps chez les répondeurs Fridrich A Analg 1996;83:1206-121  PaO2/FIO2 sig H1 / H 20 Jolliet CCM 1998;26:1977-1985  PaO2/FIO2 non sig H 2 / H 12 Venet ICM 2001;27:1352-1359 n=90  PaO2/FIO2 non sig H 1 / H ~11

Adjuvants DV (pbm pratiques durée ? Répétition ?) cures courtes / longues ? Intérêt DV juste limité à l’oxygénation? DV plutôt « court » « court » environ 6 à 8 heures intérêt DV recrutement ? protection pulmonaire ? DV plutôt « long » plus de risque de lésion de décubitus et moindre accessibilité patient sig McAuley ICM 2002 28: 414-418 intervalle entre séquences DV / DD ? DV comme manœuvre de recrutement périodique ?

Adjuvants DV (pbm pratiques: perte retournement) RP 24/37 13/23 Papazian et al ICM 2001 27: 1044-1049 10/23 7/32 RP 50% Venet et al ICM 2001 27:1352-1359 Chatte et al ajrccm 1997155:473-478

Adjuvants DV (pbm pratiques: facteurs prédictifs) Facteurs prédictifs de réponse positive au DV ??? PEP Chatte AJRCCM 1997;155:473-478 PEEP + faible R FIO2 PaO2/FIO2 avt DV Chatte AJRCCM 1997;155:473-478 FIO2 + faible R Blanch ICM 1997;23:1033-1039 PaO2/FIO2 + faible R délai intubation/DV Chatte AJRCCM 1997;155:473-478 délai + long R Blanch ICM 1997;23:1033-1039 délai + court R PaCO2 Vollman ICM 1996;22:1005-1111, PaCO2 + faible R Blanch ICM 1997;23:1033-1039 PaCO2 + élevée R P Pic et P plat Vollman ICM 1996;22:1005-1111, P Pic P plat + faible R PAP moy Vollman ICM 1996;22:1005-1111, PAP moy + faible R étiologie du SDRA Lim ICM 2001;27:477-485 SDRA II R AUCUN Jolliet CCM 1997;25:786-794 Langer Chest 1988; 94:103-107 Jolliet CCM 1998;26:1977-1985 Stocker Chest 1997;111:1008-1017 réa bellevue Facteurs prédictifs de perte lors du retour en D dorsal ????? réa bellevue Papazian ICM 2001;27:1044-1049 Gain !!!! vitesse de réponse perte moindre si réponse après H1 DV

Adjuvants DV (limites) DV au moins 6 heures /j pendant 10 J (1998-2002) ARF (PaO2/FIO2 <300) DV sans DV n 152 152 Dc J10 21.1% 25% ns Dc sortie 50.7% 48% ns Dc 6 mois 62.5% 58.6% ns Nejm 2001 345 568-573 DV au moins 8 heures /j le + tot (1998-2002) ARF (PaO2/FIO2 <300) DV sans DV n 413 378 Dc J28 32.4% 31.5% ns Dc J90 43.3% 42.1% ns (en intention de traiter cross over autorisé) étude prospective multicentrique française (Guerin abst SRLF 2004)

Adjuvants DV (limites) analyse en sous groupe mortalité à j10 DV sans DV PaO2 88 mmHg 23.1% 47.2% RR 0.49 SAPS II >49 19.4% 48.5% RR 0.4 Vt >12 ml/kg 18.2% 41% RR 0.44 au moins 1 des 3 critères 20.5% 40% RR 0.54 mais pas de différence Dc sortie et à 6 mois Nejm 2001 345 568-573 prospective multicentrique espagnole (Mancebo com pers SRLF 2003) abandonnée à 120 malades vs 200 problème d’inclusion) DV 20 heures par jour ARDS (1998-2000) DV sans DV mortalité en réa 44.4% 58.6% sig Rétrospective 1995 à 2002 n=125 tous survivants à J7 Dc J28 Dc M2 Dc M6 21.6% 32% 44.1% SAPS II  49 RR 4.3 RR 3.6 RR 3.26 Mc Cabe A RR 0.4 RR 0.31 RR 0.2 DV dans les 7j RR 0.3 RR 0.34 RR 0.38 1 des 3 critères de Prone - Supine 76.4% patients ICM 2003 29 1435-1441

Adjuvants hiérarchisation DV et/ou NO (+/- Almitrine) effet comparé NO et DV n DV NO Jolliet CCM 1997;25:786-794 gain  +20 mmHg 13 58% 42% Papazian CCM 1998;17:580-585 gain  +20% 14 64% 57% Martinez ICM 1999; 25:29-36 gain + 20% 14 71% 36% Dupont CCM 2000 28: 304-308 gain  15 mmHg 27 59% 48% Borelli CCM 2000 28:2707-2712 gain + 10% 14 57.9% 71.4% amplitude du gain en PaO2/FIO2 identique Jolliet CCM 1997;25:786-794 Papazian CCM 1998;17:580-585 NO < DV Dupont CCM 2000 28: 304-308 Martinez ICM 1999; 25:29-36 répondeur aux 2 techniques 22% Dupont CCM 2000 28: 304-308 25% Jolliet CCM 1997;25:786-794 pas de corrélation entre les effets du NO et du DV

Adjuvants DV +/- NO (+/- almitrine) PaO2/FIO2  +20% 93% Borelli CCM 2000; 28:2707-2712 n=14 Martinez ICM 1999; 25:29-36 PaO2/FIO2  +20% 93% sous NO et DV PaO2/FIO2  +20% 64% PaO2/FIO2  +20% 57%  de l'amplitude du gain PaO2/FIO2 Jolliet CCM 1997;25:786-794 effet additif DV et NO et almitrine Papazian et al ajrccm 1998; 157:580-585

Adjuvants hiérarchisation éléments du choix Amélioration de l ’oxygénation DV NO al facilité de mise en route NO al DV sécurité NO DV al sous réserve CI et précautions physiopathologie DV NO al effet sur la mortalité DV NO al effets additifs effets indépendants effets non prédictibles effets évolutifs dans le temps Almitrine toujours en association avec NO