TRAITEMENT DES MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES Orianne MARTINEZ DES Anesth-réa MONTPELLIER 1 ère année DESC

PHYSIOPATHOLOGIE

Objectifs du traitement: PTT: Eliminer les multimères de fvW Supplémenter en ADAMTS 13 Eliminer les Anticorps anti-ADAMTS 13 SHU: Apporter des facteurs H, I, MCP

TRAITEMENT DES MAT = PLASMATHERAPIE Urgence!! Dans les 1ères 24h: amélioration pronostic Pereira et al. 1995 Hospitalisation en milieu spécialisé Indiqué dans toutes les MAT sauf SHU typique de l’enfant 1966 : mortalité sans ttt = 90% 2000: mortalité < 20%

1.PFC (1977) 25 à 30 ml/kg/j Déplaquetté et riche en Adamts 13 Apport Adamts 13 mais n’élimine pas les multimères de FvW Problèmes: Surcharge hydro sodée Protéinurie de surcharge Hyperviscosité Aggravation rénale

2.PLASMAPHERESE Rock et al. 1991 NEJM Extraction du plasma du malade par centrifugation ou filtration Quotidienne jusqu’à la normalisation du taux de plaquettes et arrêt de l’hémolyse (LDH<1,5N) > 48 H Rémission en 7 à 16 j Décroissance sur 2 sem supplémentaires, espacer les séances de 2-3 j

PLASMAPHERESE (2) TTT MAT : PTT et SHU adulte Vol plasma échangé 1Vol plasmatique soit 30ml/kg/j 15% patients: plasmaph. X 2/ j (60ml/kg/j) Durant EP: Plasma iso groupe, déleucocyté, viro-inactivé et faible teneur en plaquettes (<1G.L-1) PFC au décours des EP Plasma « cryo-deplété » (Fg/F VIII/ ULvWF) ? Indisponible en France Zeigler ZR. J Clin Apher. 2001;16(1):19-22

PLASMAPHERESE (3) 1/3 : rechute ou exacerbation à l'arrêt du ttt EP efficace même en l’absence de déficit sévère Dundas S, Lancet 2000 (SHU Adulte) Vesely SK, Blood 2003 (PTT/SHU) EP parfois efficace sans correction du déficit Böhm M, Br J Haem 2005

Étude prospective randomisée; 102 patients PTT Rock et al. 1991 NEJM ; 325: 393-397 Étude prospective randomisée; 102 patients PTT EP (Echange plasmatiques) vs Plasma EP au moins 7j Plasma 30ml/kg à J1 puis 15ml/kg

EP (51 patients) PFC (51 patients) Efficacité 47% 25% Echec 53% 75% Mortalité 4% 16% Vol plasma à J7 21,5 +/- 7,8L 6,7 +/- 3,3L 31 patients transférés dans le groupe EP (plq < 150 000 ou nouvel évmt neuro)

L. Federici, K Klouche et al. Med Sci Monit, 2006 25 patients (F19 / H5)

37 PTT traité par EP, oct 99 à juin 2003 Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS 13 metalloprotease activity, inhibitor level, and clinical outcome in patients with idiopathic and nonidiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura X. Long et al. BLOOD juin 2004, 103 37 PTT traité par EP, oct 99 à juin 2003 Mesure de l’activité ADAMTS 13 et taux d’Ac

Patients candidats aux traitements immunosuppresseurs préventifs ? Mortalité EP et PTT idiop. : 90 à 25% Mortalité EP et PTT 2aires: 86-100% Déficit sévère en Adamts 13 associé à: Pronostic favorable PTT idiopathique Ac +: bonne réponse aux EP même si Tx d’Ac reste élevé, Mais associé à un risque de rechute Patients candidats aux traitements immunosuppresseurs préventifs ?

3.CASCADE (de filtration) Epuration sélective du plasma: épure les molécules de haut poids moléculaire: FvW Complexes immuns circulants Fibrinogène Compensation par apports de PFC

R. Bruni et al. Transfusion Science 21 (1999) Cascade vs EP

4. TTT ADJONCTIFS Folates (carence liée à l’hémolyse) Aspirine : pas prouvée son efficacité Transfusion CGR : pas systématique Transfusion plaquettaire: CI Corticoïdes: 1mg/kg/j pdt 3 sem et décroissance progressive Bell WR, N Engl J Med 1991; 325: 398-403 Folates (carence liée à l’hémolyse) TTT anti HTA : IEC . Objectif 120/80 mmHg TTT étiologique

PTT REFRACTAIRES Réponse lente ou pas de réponse après 7j d’EP Intensification des EP: 2x / J Immunosuppression: Rituximab (Ac anti-CD20) Ciclosporine Vincristine (82) Splénectomie (57)

A: pas d’inhibiteur plasmatique d’ADAMTS 13 B: présence d’inhibiteurs X.L. Zheng et al. Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS13 metalloprotease activity, inhibitor level, and clinical outcome in patients with idiopathic and non-idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura, Blood 103 (2004),

RITUXIMAB: M. Scully et al. British Journal Of Haematology, vol 25 PTT : réfractaire ou rechute PTT idiopathique et inhibiteurs adamts 13+ TTT initial: prednisolone 3j et EP/J Rituximab 375mg/m2 IV 1x /sem pendant 4 semaines + hydrocortisone 100mg (prémé) Apres EP si PTT réfractaire (gpe 1: 14 patients) D’emblée si rechute (gpe 2 : 11 patients)

Normalisation de l’activité de l’adamts 13 dans 85% des cas Médiane IgG: 55% (15-140%) à 6% (2-21%) EP pré / post rituximab =13 (2-26) / 9 (1-17) Aucune rechute dans les 33 mois suivants Moins de complications qu’avec les immunosuppresseurs usuels:

Intérêt du RITUXIMAB en prévention des rechutes? Bresin et al, Thromb. Haemost. 2009 feb; 101(2): 233-8: Persistance Tx Ac-anti ADAMTS 13 = Risque de rechute 5 patients en rémission PTT avec persistance faible activité Adamts 13 et tx élevé d’Ac Rituximab en pré-emptif 4/5 ont eu un épisode de rechute antérieure

Rituximab en pré-emptif pourrait permettre d’éviter les rechutes chez les patients à risques (activité Adamts 13 basse et Ac-anti Adamts 13 élevés) À 3 mois :Activité Adamts 13: 15 à 75% et disparition des AC À 6 mois : Activité > 20% et absence d’AC 3 patients : pas de rechute à 29, 24 et 6 mois 2 patients: rechute à 13 et 51 mois

CICLOSPORINE: Ciclosporin and plasma exchange in thrombotic thrombocytopenic purpura: long-term follow-up with serial analysis of ADAMTS 13 activity Spero R. Catalan, British journal of Haematology 2007, 139, 486-493 9 patients : 1er épisode PTT idiopathique 9 patients : récurrence de PTT idiopathique Comparé à une cohorte :EP+corticoïdes Mesures activité ADAMTS 13 et Tx d’AC Créatinine < 176 mol/l EP quotidiens puis en discontinu après rémission Ciclosporine d’emblée:2-3 mg/Kg/j en 2 prises per os durant 6 mois

Résultats: CSA:  activité ADAMTS 13 et  Ac Tx de rémission= 89% (16/18) 1 récurrence dans les 30 j , 2 dans les 6 mois, 3 rechutes après les 6 mois de Ciclosporine(CSA) 2 patients :créat >123 µmol.l-1 ( doses CSA 50%). Pas d’ES ni complication sévère sous CSA CSA:  activité ADAMTS 13 et  Ac Prévention des rechutes à l'arrêt du ttt? Comparaison Rituximab:  Ac + prolongée sous Rituximab CSA: ttt Per Os, moins cher, mieux toléré?

Cas particuliers: SHU de l’enfant TTT symptomatique: Séances d’hémodialyses et correction des troubles électrolytiques Mise au repos du tube digestif PAS d’ATB IEC si HTA Folates TTT de fond: PAS D’INDICATION DE PLASMAPHERESE

Cas particuliers: Grossesse et HELLP Anti HTA si PAS>150 ou PAD>105mmHG Inhibiteurs calciques, α ou βbloqueurs Transfusion : Plaquettes < 40000 et saignement CGR si anémie mal tolérée PFC si troubles de la coagulation Sulfate de magnésium si prémices d’éclampsie: bolus IV 4-6g puis 1,5-4g/h

Corticoïdes: très controversés Fonseca JE et Al. AmJ Obstet Gyneco2005 Indication: HELLP 1 (< 50 000 plq/mm3) Protocole: DXM 10 mg IV / 12h jusqu’à l’accouchement puis 3x10mg après Interruption de grossesse (césarienne) Souffrance fœtale aigue HRP, hematome sous capsulaire CIVD, plq < 50000