Poumon et sepsis Jean-Christophe RICHARD Service de réanimation médicale et d'assistance respiratoire Hôpital de la Croix-Rousse – Lyon

Plan 1. Liens entre sepsis/défaillance respiratoire/ ventilation mécanique sur la base des études épidémiologiques multicentriques 2. Physiopathologie de l'agression pulmonaire au cours du sepsis au cours de la ventilation mécanique 3. Modalités de l'assistance ventilatoire au cours du sepsis

1. Défaillance respiratoire au cours du sepsis

Etudes épidémiologiques multicentriques - Echelle hospitalière n étude (population) Pathologie Population Année d'étude (durée) Année de publication (journal) Rangel-Frausto 1 226 (3 708) Sepsis 1 hôpital (3 réa +3CS) 1992-1993 (9 mois) 1995 (JAMA) Sands 1 342 (12 759) 8 hôpitaux 1993-1994 (1an) 1997 Angus 192 980 (6 621 559) Sepsis sévère Base de données hospitalière (1 an) 2001 (CCM) Martin 10 319 418 (750 000 000) 1979-2000 2003 (NEJM) Sundararajan 33 741 (3 122 515) 1999-2003 2005 Attention %age de VM et Drespi rapportés aux patients septiques Rangel-Frausto SDRA défini par Pao2/FIO2<175 Brun buisson (1) IR défini par PO2 < 75 ou P/F < 250 Sands SDRA défini par Pao2<50 sous FIO2>=50% MARTIN défallance respi= IRA, SDRA, Arret respiratoire, VM Brun buisson (1) IR

Etudes épidémiologiques multicentriques - Echelle hospitalière Rangel-Frausto : SDRA (PaO2/FiO2<175) Sands : SDRA Martin : IRA, SDRA, AR, VM Sundararajan : IRA, SDRA, AR, VM 20% 15% Sepsis Sepsis sévère 10% Défaillance respiratoire Attention %age de VM et Drespi rapportés aux patients septiques Rangel-Frausto SDRA défini par Pao2/FIO2<175 Sands SDRA défini par Pao2<50 sous FIO2>=50% MARTIN défallance respi= IRA, SDRA, Arret respiratoire, VM Sundararajan: IRA, SDRA, AR, VM 8% 10% NR 18% 17% 5% 0% Rangel-Frausto (1992-1993) Sands (1993-1994) Angus (1995) Martin (1979-2000) Sundararajan (1999-2003)

Etudes épidémiologiques multicentriques - Réanimation n étude (population) Pathologie Population Année d'étude (durée) Année de publication (journal) Brun-Buisson 1 064 (11 828) Sepsis sévère Réanimation 170 centres 1993 (2 mois) 1995 (JAMA) Alberti 3 608 (14 364) Infection 28 centres 1997-1998 2003 (AJRCCM) Adrie OUTCOMEREA 713 (1 698) 6 centres 1997-2000 2005 (J Crit Care) Finfer 691 (3 543) 23 centres 1999 (3 mois) 2004 (ICM) Padkin 15 362 (56 673) 91 centres 1995-2000 (CCM) EPISEPSIS 546 (3 738) 206 centres 2001 (15 jours) Vincent SOAP 1 177 (3 147) Sepsis 198 centres 2002 2006 Brun buisson (1): PaO2 < 75 ou PaO2/FiO2 < 250 Alberti: VM Adrie:Pao2 less than 70 mm Hg or mechanical ventilation or a Pao2/Fio2 ratio of 250 (or b200 in patients with pneumonia) or less; Padkin: PaO2/FiO2<250 ou 200 Brun buisson (2): PaO2/FiO2<400 ou V Vincent: PaO2/FiO2<200

Etudes épidémiologiques multicentriques - Réanimation 100% Infection 80% Sepsis 60% Sepsis sévère Défaillance respiratoire 40% 47% 76% 38% NR 81% 93% 50% 20% 0% Brun buisson (1): PaO2 < 75 ou PaO2/FiO2 < 250 Alberti: VM Padkin: PaO2/FiO2<250 ou 200 Brun buisson (2): PaO2/FiO2<400 ou V Vincent: PaO2/FiO2<200 Brun- Alberti Adrie Finfer Padkin Brun- Vincent Buisson (1997- (1997- (1999) (1995- Buisson (2002) (1993) 1998) 2000) 2000) (2001) Brun buisson (1) : PaO2 < 75 ou PaO2/FiO2 < 250 Alberti : VM Adrie : PaO2 < 70 mm ou VM ou < PaO2/FiO2 < 250 (200 si PNP) Padkin : PaO2/FiO2 < 250 (200 si PNP) Brun buisson (2) : PaO2/FiO2 < 400 (SOFA>0) Vincent : PaO2/FiO2 < 200 et VM (SOFA>2) La majorité des patients avec sepsis en réanimation présentent une défaillance respiratoire

2. Ventilation mécanique au cours du sepsis

Etudes épidémiologiques multicentriques - Réanimation 80% Infection 60% Sepsis Ventilation mécanique 40% Sepsis sévère 46% 76% 38% 57% 80% 20% Année de réalisation de l'étude 0% Angus Alberti Adrie Brun- Vincent (1995) (1997- (1997- Buisson (2002) 1998) 2000) (2001) La majorité des patients avec sepsis en réanimation sont exposés à la ventilation mécanique

Les patients avec sepsis sont-ils plus souvent ventilés ? Vincent 2006 CCM p<0.05 N=1177 patients avec sepsis Total : 3147 patients Etude prospective multicentrique dans 24 pays européens, concernant toutes les admissions survenues entre le 1er et le 15 mai 2002.  3147 adultes

Metnitz 2009 ICM 13322 patients 299 réanimations 35 pays

3. ALI/SDRA et sepsis

Fréquence du SDRA au cours du sepsis Etudes épidémiologiques multicentriques 60% 17% 40% SDRA Autres défaillances respiratoires SDRA (%) 20% 33% 8% 10% 0% Rangel-Frausto (1992-1993) Sands (1993-1994) Vincent (2002) Le SDRA est la principale cause de défaillance respiratoire au cours du sepsis en réanimation Sepsis à l'hôpital Sepsis en réanimation

Fréquence du sepsis au cours du SDRA The SOAP study Sakr 2005 Chest 2002

Etiologies du SDRA Prédominance du sepsis Brun-Buisson 2004 ICM Etude multicentrique prospective 78 réa dans 10 pays européens 1er février  31 mars 1999 50% 46% 40% 40% Etude prospective multicentrique de 2 mois située en fevrier mars 1999, 78 ICU ARDS 401 ALI 62 30% 25% 23% (%) ALI (n=62) 18% 20% 16% ARDS (n=401) 11% 11% 10% 10% 5% 0% Lung Contusion Severe sepsis Shock Multiple blood transfusion Pneumonia Inhalation

Pronostic du SDRA d'origine septique Sheu 2010 Chest Etude bicentrique 586 SDRA La surmortalité des SDRA d'origine septique est liée à la gravité de la maladie aux comorbidités

Traitement du sepsis et SDRA Iscimen 2008 CCM Etude monocentrique en réanimation médicale Réalisée entre 2004 et 2007 160 patients en choc septique sans ALI/SDRA  44% évolueront secondairement vers l'ALI/SDRA Mayo clinic >6h >3h

4. Le poumon cible du sepsis

 Sympathetic nervous system Ventilator muscle failure Physiopathologie de la défaillance respiratoire du sepsis – Drive respiratoire  Sympathetic nervous system Vagal afferences  Drive ventilatoire HR Vasoconstriction  A. Arach. K+ osmolality lactates Ventilator muscle failure Adapted from Magder 2009 Crit Care

Physiopathologie de la défaillance respiratoire du sepsis – Altération de la pompe ventilatoire Modèle de choc endotoxinique non réanimé chez le chien Hussain 1985 JAP Edi =EMG diaphragmatique Pdi = pression trans diaphragmatique Les animaux meurent de défaillance respiratoire en l'absence de support ventilatoire Cette défaillance précède la défaillance circulatoire

Physiopathologie de la défaillance respiratoire du sepsis – Altération de la pompe ventilatoire Hussain 1986 JAP Boczkowski 1988 ARRD Modèle de PNP à Streptocoque chez le rat PDi Day 0 Day 3 Perte de l'endurance diaphragmatique

Physiopathologie de la défaillance respiratoire du sepsis – Altération de la pompe ventilatoire  Besoins énergétiques des muscles respiratoires  C PEPi Altération de la pompe ventilatoire

Physiopathologie de la défaillance respiratoire du sepsis – Altération de la pompe ventilatoire  Besoins énergétiques des muscles respiratoires  C PEPi Altération de la pompe ventilatoire  Apports énergétiques aux muscles respiratoires

Physiopathologie de la défaillance respiratoire du sepsis –  Apports énergétiques aux M respiratoires Magder 2009 Crit Care

Physiopathologie de la défaillance respiratoire du sepsis – Altération de la pompe ventilatoire  Besoins énergétiques des muscles respiratoires  C PEPi Altération de la pompe ventilatoire  Apports énergétiques aux muscles respiratoires  Substrats (glycogène, P…)  stade tardif  Performance musculaire intrinsèque des muscles respiratoires Stress oxydatif VIDD Altérations mitochondriales Effet délétère du TNF sur la performance contractile  Masse musculaire  (< 48h)

Expression molécules d'adhésion IL-8 Sepsis pulmonaire LPS Peptidoglycanne Inactivation SF TLR Sepsis extra-pulmonaire NF-B Oedeme alvéolaire Proteases Oxydants PG, LT Oedeme interstitiel TNF-, IL-1, IL-10 Expression molécules d'adhésion IL-8

Souvent combinaison des agressions directes et indirectes

ARDSp ARDSexp Ground glass opacification: augmentation densité avec visbilité des Vx Consolidation: augmentation densité sans visbilité des Vx

ARDSp ARDSexp

Lobar Diffuse NS Patchy

5. Le poumon cible de la ventilation mécanique Ventilator associated lung injury

VALI Agression pulmonaire non liée à la VM (sepsis) Agression pulmonaire liée à la ventilation mécanique BIOTRAUMA BAROTRAUMA VOLOTRAUMA Mécanosensation Mécanotransduction Activation transcription ATELECTRAUMA 2. inflammation: IL-1, IL-6, IL-13, IL-1RA, MIF, COX II 1. Coagulation TF, PAI1, PA….!! 3. Chimiotactisme/Mob C MLCK, C5R1,C3, CCR2 4. Divers PBEF, Aquaporin1, HSP-70, VEGF, CCL-2, thrombospondin 1, EDG-1, GBP2, anexin…

Schreiber 2006 Anesthesiology Rat ETX ou contrôle Randomisation après 24 h VT 8 ml/kg VT 27 ml/kg VT 24 ml/kg

Schreiber 2006 Anesthesiology

Schreiber 2006 Anesthesiology Un VT très élevé est responsable d'une agression pulmonaire supplémentaire sur des poumons pré-agressés par l'endotoxine

Bregeon 2005 Anesthesiology Lapins randomisés en 3 groupes expérimentaux ETX IV VS ETX IV VM -> VT 10 ml/kg SSI VM -> VT 10 ml/kg Un faible dose d'ETX augmente la susceptibilité pulmonaire à l'agression par la VM avec VT "usuels"

Bregeon 2005 Anesthesiology Un faible dose d'ETX augmente la susceptibilité pulmonaire à l'agression par la VM avec VT "usuels" Un VT "standard" peut être responsable d'une agression pulmonaire supplémentaire sur des poumons pré-agressés par l'endotoxine

6. Ventilation protectrice et sepsis

? Ventilation protectrice au cours du sepsis Sepsis + ALI/ARDS Sepsis sans ALI/ARDS 1. Limitation VT (6 ml/kg pds théorique) ? 2. Limitation Pplat < 30cm H2O 0.5s 3. Hypercapnie permissive 4. Utilisation d'une PEP 5. Utilisation de la FiO2 la plus basse

 Une ventilation protectrice n'est pas appliquée Esteban 2004 Ann Intern Med Patients décédés en réanimation entre 1991 et 2002 (n=1399) Autopsie acceptées par 382 familles Diffuse alveolar damage (DAD) Patients with risk factor for ARDS but without clinical criteria according to the American-European conference consensus (n= 157, sepsis = 76%) All mechanically ventilated patients (n = 382) Tous les patients DCD entre juin 1991 et décembre 2002, avec autorisation de la famille pour l'autopsie SDRA sous-diagnostiqué (Estban2004 Ann Intern med, Ferguson CCM 2005) : DAD retrouvé chez 30% des patients sous VM à l'autopsie 50% des patients avec DAD à l'autopsie ne sont pas étiquetés ARDS dans le dossiers médicaux  pas de ventilation protectrice sur ces patients Dans le sous-groupe de patient à risque de SDRA (sepsis+++), la définition actuelle du SDRA est prise en défaut chez environ 20% des patients  Une ventilation protectrice n'est pas appliquée

 Une ventilation protectrice n'est pas appliquée chez ces patients Ferguson 2005 CCM Sous groupe de l'étude précédente Exclusion : des séjours < 12 h des décès survenant plus de 15 jours après l'intubation des dossiers incomplets All mechanically ventilated patients (n =138) Mention of ARDS/ ALI in charts ALI/ARDS criteria 48% 83% No mention of ARDS/ ALI in charts No ALI/ARDS criteria 52% 17% 50% des patients avec DAD à l'autopsie ne sont pas diagnostiqués comme SDRA  Une ventilation protectrice n'est pas appliquée chez ces patients

Gajic 2004 CCM Etude rétrospective sur une cohorte de patients sous ventilation mécanique invasive, hospitalisés dans 4 services de réanimation de la Mayo Clinic (médicale 1, chirurgicale 2, médico-chirurgical 1) au cours de l'année 2001. Cette cohorte n'a impliqué que les patients ventilés plus de 48 h et qui ne présentaient pas les critères d'ALI/ARDS lors de l'instauration de la VM.7 80 patients (24%) ont développé un ALI

Gajic 2004 CCM n = 100 n = 160 n = 66 La proportion d'ALI variait de façon dose dépendante avec le volume courant réglé à J1.

Gajic 2005 ICM International ventilation study database 412 réanimations 3261 patients sous VMI > 48 heures Sans critère d'ALI/ARDS à l'intubation

 Ces données sont en faveur de l'application du concept de ventilation "protectrice" chez tous les patients

Patients sans ALI à l'initiation de la VM Randomisés en VT 10ml/kg PPT vs 6 ml/kg PPT Determann, 2010. Crit Care

Patients sans ALI à l'initiation de la VM Randomisés en VT 10ml/kg PPT vs 6 ml/kg PPT Determann, 2010. Crit Care VT 6 VT 10 Arrêt prématuré après 150 patients non prévu a priori

7. Modalités de la ventilation mécanique au cours du sepsis

Volume courant PEP Manœuvres de recrutement VNI

Volume courant ALI/SDRA ARDS network, 2000. NEJM 861 patients 861 patients RCT testant 2 stratégies de réglages du volume courant sch Population: ALI/ARDS stoppé prématurément (4-8)

Volume courant ALI/SDRA ARDS network, 2000. NEJM Low tidal volume Traditional tidal volume

Volume courant ALI/SDRA + sepsis Eisner, 2001. AJRCCM 961 patients +41 patients d'un essai sur la lisofylline

Volume courant PEP Manœuvres de recrutement VNI

PEP Effect of mechanical ventilation strategy on dissemination of intratracheally instilled Escherichia coli in dogs Nahum, 1997. CCM Modèle de pneumopathie à E. Coli chez 18 chiens suivis pendant 6 h dans 3 conditions expérimentales Groupe I: VT QSP PTP  15 cm H2O PEP 3 cm H2O n=6 Groupe II: VT QSP PTP=35 cm H2O PEP 3 cm H2O n=6 Groupe III: VT QSP PTP = 35 cm H2O PEP 10 cm H2O n=6

Puybasset, 2000. ICM p > 0.05 ARDSp n=49 : 73% de sepsis pulmonaire ARDSep n=20 : 5% de sepsis abdominal : 85% de sepsis extra-abdominal PEP=10 cm H2O

Gattinoni, 2006. NEJM 68 patients ALI/ARDS 13%du poumon est recrutable 24% du poumon n'est pas recrutable même à 45 cm H20

Gattinoni, 2006. NEJM p=0.01 p=0.02 Patients with lower percentage of potentially recruitable lung (n=34) p=0.01 p=0.02 Patients with higher percentage of potentially recruitable lung (n=34) 60% 50% 40% Patient 30% 20% 10% 0% Pneumonia Sepsis Aspiration trauma Other

Gattinoni, 2006. NEJM

Gattinoni, 2006. NEJM > 2 criteria

PEP SDRA Briel, 2010. JAMA

PEP SDRA Briel, 2010. JAMA

PEP - Résumé ALI/ARDS + sepsis pulmonaire  PEP > 10-15 ALI/ARDS + sepsis extra-pulmonaire  PEP  5-10 Prédiction de la recrutabilité  présence de 2 critères sur les 3 suivants PaO2/FiO2 < 150 à PEP 5  VD/VT entre PEP 5 et PEP 10  compliance système respiratoire entre PEP 5 et PEP 10 ARDS  PEP > 10-15

Volume courant PEP Manœuvres de recrutement VNI

Manœuvres de recrutement Cakar, 2002 CCM Modèle de pneumopathie à P. Aeruginosa chez le rat Suivi pendant 6 h dans 3 conditions expérimentales Groupe I: VM à basse pression VT QSP Pmax = 14 cm H2O PEP 0 cm H2O n=6 Groupe II:VM à haute pression VT QSP Pmax = 45 cm H2O PEP 0 cm H2O n=6 Groupe III: VM à basse pression + manœuvres de recrutement (MR) VT QSP Pmax = 14 cm H2O PEP 0 cm H2O MR = CPAP 45 cm H20/30s/15min n=6

Manœuvres de recrutement Halbertsma, 2009 J Crit Care 7 nourrissons avec ALI (0.5-45 mois) méningococcémie (n = 2) bronchiolite à VRS (n = 2) grippe (n = 1) sepsis respiratoire viral avec choc(n = 1) pneumonie (n = 1) 15 cm H2O 5-10s

Halbertsma, 2009 J Crit Care

Etude ancillaire d’ALVEOLI Brower, 2004 CCM Etude ancillaire d’ALVEOLI 96 patients ALI randomisés dans le bras PEEP haute (13.8  3.0 cm H2O) MR=CPAP 35-40 cm H2O pdt 30s Etude crossover: MR à J1 & J3 MR à J1 & J3 Fausse MR à J2 & J4 Fausse MR à J2 & J4

47% SDRA focaux, 53% de SDRA non focaux 19 patients (79% sepsis) 47% SDRA focaux, 53% de SDRA non focaux Constantin, 2010 CCM

Manœuvres de recrutement - Résumé Utilisation systématique non recommandée au cours du SDRA Effet délétère potentiel majoré au cours du sepsis Recommandations formalisées d'expert SRLF - 2005

Volume courant PEP Manœuvres de recrutement VNI

VNI et pneumopathies Confalonieri, 1999 AJRCCM

VNI et pneumopathies Confalonieri, 1999 AJRCCM

VNI et IRA hypoxémique Antonelli, 2000 JAMA p=0.02

Hilbert, 2001 NEJM Critères d'inclusion: Fièvre Infiltrat pulmonaire PaO2/FiO2<200 Immunodépression –  50% de pneumopathies p = 0.03 p = 0.02

Delclaux, 2000 JAMA 123 patients IRA PaO2/FiO2<300 Œdème pulm bilatéral

Antonelli, 2001 ICM

CONCLUSION 1. La défaillance respiratoire est très fréquente au cours du sepsis en réanimation, et impose souvent le recours à l'assistance ventilatoire mécanique. 2. La VM génère très probablement une agression pulmonaire supplémentaire, justifiant l'utilisation de réglages ventilatoires appropriés en cas d'ALI/SDRA 3. Le SDRA est largement sous diagnostiqué, et la recherche quotidienne des critères AECC est requise pour adapter la ventilation mécanique 4. En l'absence de lésion pulmonaire identifiable, les mêmes précautions ventilatoires sont probablement requises.