Intoxication aux digitaliques et immunothérapie spécifique M.PHAYPHET CHU St Etienne

Introduction Mortalité par intoxication avant l’immunothérapie : 20% Depuis l’immunothérapie  risque proche de 0  sous estimation de la gravité, retard au traitement, mise en place intempestive d’une sonde d’entraînement Facteurs de mauvais pronostic: Age> 60 ans, sexe ♂, cardiopathie sous jacente, BAV, dose ingérée, K+> 4,5 Fibrillation ventriculaire 65% Asystolie 25% Choc cardiogénique 10% Infarctus mésentérique 5%

Pharmacologie Concentrations plasmatiques : Zone thérapeutique : 0,8 – 2 µg/L Zone de chevauchement : 2,1 – 3 µg/L Zone toxique > 3,1 µg/L DIGITOXINE DIGOXINE Biodisponibilité 100% 60-70% Délai d’action 3 à 5 heures 5 heures Demi vie 5 à 7 jours 36 heures Durée d’action 14 à 21 jours 4 à 7 jours

Mode d’action Physiologiquement : modifie les propriétés électrophysiologiques cardiaques en agissant sur la cinétique trans membranaire des ions Inhibe la Na+/K+ ATPase A l’état basal : Na+ IC< Na+ EC et K+ IC> K+ EC . Cet équilibre est maintenu par un passage actif de 3 Na+ contre 2 K+ en présence d’ATP et de Mg

L’activité de la pompe est couplée à l’échangeur passif Na+/Ca2+ influencé par le gradiant Na IC/ Na EC. Si l’activité est inhibée:  augmentation du calcium intra cellulaire responsable de l’activité inotrope positive

A dose toxique.. Elévation du sodium intra cellulaire et baisse du K intra cellulaire Hyper kaliémie : bon reflet du degré d’inhibition de la Na/K ATPase Hypokaliémie favorise la toxicité en  leur fixation aux cellules myocardiques Modification des potentiels d’action : automaticité des fibres de Purkinje augmentée excitabilité, vitesse de conduction, période réfractaire des cellules atriales et ventriculaires déprimées

Diagnostic Apparition de troubles digestifs (80%): nausée, vomissement, douleurs abdo Irritation gastrique, effet vasoconstricteur à dose toxique ischémie mésentérique Signes neurosensoriels précoces: vision floue, photophobie, dyschromatopsie, scotomes scintillants Signes neuropsychiques: confusion, céphalée, agitation, angoisse, délire Ces signes répondent au traitement spécifique

Diagnostic Biologique: Hyperkaliémie : anomalies du pH, une hémolyse, une insuffisance rénale, un tt par diurétiques ou cortocoïdes rendent ininterprétable l’hyperkaliémie Dosage radio immunologique: confirme mains ne doit pas retarder la mise en route du traitement, la concentration sérique n’est pas un facteur pronostic

Electrocardiogramme Anomalies cardio vasculaires apparaissent à la 6° heure, TA conservée grâce au tonus vasoconstricteur Troubles de conduction: BAV et intraventriculaire bradycardie périodes réfractaires réentrée ventriculaire TV Troubles de l’automatisme: ESV, rythme jonctionnel accéléré, foyers ectopiques Troubles de repolarisation: T aplaties voire négatives, sous décalage ST en cupule à concavité supérieure, raccourcissement QT

Traitement Traitement symptomatique: Décontamination digestive: lavage gastrique dans les 2 heures, charbon activé pendant 24 H pour la digoxine et pls jours pour la digitoxine Correction des dyskaliémies: Corriger l’hypokaliémie Hyperkaliémie non accessible au traitement par bicar, insuline ou Kayexalate Contrôle de la bradycardie: utiliser l’atropine pour maintenir FC> 60 min La plupart des anti arythmiques sont contre indiqués majorent les troubles de conduction L’entrainement électro systolique Si bradycardie résistant à l’atropine ou traitement spécifique indisponible évite l’asystolie, l’arythmie ventriculaire et conserve un débit cardiaque

Immunothérapie spécifique Utilisé pour la première fois en 1976 par Smith et coll. Anticorps spécifique ou Fab: Neutralisation de la digoxine qui empêche sa fixation au site d’action Formation de complexe immuns stables dans le compartiment vasculaire gradient tissu sang qui favorise le passage vers le secteur vasculaire Fab : élimination urinaire, demi-vie: 10 à 20 H  des taux plasmatiques,  de la digoxine libre Normalisation de l’hyperK et de ECG en 1 à 4 heures Si échec de la semi-neutralisation neutralisation complète

Indications Indication de neutralisation équimolaire 1 seul facteur présent: Arythmie ventriculaire (FV ou TV) Bradycardie< 40 résistante à l’atropine Kaliémie> 5,5 mmol/L Infarctus mésentérique Choc cardiogénique Indication de neutralisation semi-molaire Si présence de 3 des facteurs Sexe masculin ATCD cardio vasculaires Age> 55 ans BAV de 2° degré ou FC< 60 résistant à l’atropine Kaliémie> 5 mmol/L

Calcul de la dose Quantité de digitalique à neutralisé est estimé soit par: Dose supposée ingérée Q= F* QSI F: biodisponibilité (100% pour la digitoxine et 60% pour la digoxine) QSI : Quantité supposée ingérée en mg Concentration plasmatique Q= DG*Vd*P*10*-3 Vd volume de distribution 5,6 L/kg pour la digoxine et 0,56 L/kg pour la digitoxine P Poids du malade en KG Neutralisation curative: Q flacon en 30 min En cas d’absence de donnée sur une intoxication volontaire: 10 flacons à renouveller Neutralisation semi molaire : Q/2 flacons en 2 à 6 heures

Coût et effets secondaires Réaction d’hypersensibilité: < 0,8 % Insuffisance cardiaque déclanchée par la suppression de l’effet inotrope bénéfique des digitaliques Récurrence de signes toxiques quelques temps après l’élimination des Fab: redigitalisation spontanée Nausées, vomissements, arythmie , entre 1 et 4 jours après neutralisation infra-équimolaire Administration de charbon activé Hypokaliémie modérée vers la 4° heure 1 flacon = 1000€ , les études confirment le bénéfice économique pour le coût de la prise en charge

Bibliographie Taboulet et al « Clinical features and management of digitalis poisoning. Rational for immunotherapy » J Toxicol-Clin Toxicol 1993, 2:247-260 Baud F « Intoxication digitalique aigue » Réanimation et médecine d’urgence 1984 Wolf et al. « The use of digoxin-specigic Fab fragment for severe digitalis intoxication in children » NEJM 1992,326 (26): 1739-1744 Kelly et al. « Recognition and management of digitalis toxicity » Amer J Cardiol 1992,69 (18): 108-119 Dally et al. « Facteurs pronostiques de l’intoxication digitalique aigue » Nouvelle Presse Médicale 1981, 10:2257-60