Malformations non kystiques de la fosse postérieure C.Fallet-Bianco Paris Master Neuroradiologie et Neuroimagerie Université Virtuelle de Tunis 11-11-2010

Chapitre difficile de la pathologie prénatale du SNC++ Développement du cervelet particulièrement prolongé:  débute chez l’ embryon et se termine après la naissance  vulnérable  large spectre d’anomalies développementales La majorité de ces lésions ont un pronostic sévère  pronostic neurologique péjoratif  signe d’appel d’une anomalie chromosomique  ou d’une anomalie génique Echographie et IRM : diagnostic prénatal

anatomique et embryologique Rappel anatomique et embryologique

Tronc cérébral 3 étages, de haut en bas:  mésencéphale (pédoncules cérébraux)  protubérance  bulbe  moelle contient shématiquement:  noyaux des nerfs crâniens  grandes voies longues ascendantes et descendantes  cerveau et moelle  hémisphères et structures sous tentorielles (cervelet)  moelle et cervelet  importants centres relais des voies visuelles et auditives:  tubercules quadrijumeaux  relais des voies cérébelleuses  noyaux du pont  olives bulbaires mésencéphale protubérance Tubercules quadrijumeaux bulbe

Cervelet Organe d’intégration vermis et hémisphères cérébelleux pédoncules cérébelleux supérieurs, moyens et inférieurs  reliés au tronc cérébral  voies afférentes et efférentes du cervelet Cervelet  centre de l’équilibration vestibulaire  contrôle tonus de posture  coordination mouvement volontaire  fonctions cognitives++ Organe d’intégration

 mésencéphale et rhombencéphale Tronc cérébral et cervelet sont très liés anatomiquement et fonctionnellement en raison de leur origine embryologique mésencéphale rhombencéphale isthme Mes métencéphale myélencéphale TC et cervelet:  mésencéphale et rhombencéphale  mésencéphale rhombencéphale métencéphale  protubérance myélencéphale  bulbe Cervelet: double origine  mésencéphale et métencéphale  1ère ébauche du cervelet: isthme, limite mésencéphale-métencéphale Mes pont bulbe Ébauche cervelet

1ère ébauche : au niveau de l’isthme entre 28 et 32 j tubercule cerebelleux 28-32 j  6-7 s  3ème M vermis hémisphère pont H.J ten Donkelaar 2003

Développement du cervelet: 2 zones germinatives Lèvre rhombique Courant dorsal Grains externes Courant ventral Pont Bulbe Nx pont Olives bulbaires Noyaux du pont  Noyaux cérébelleux décalés dans le tronc cérébral

Malformations de la fosse postérieure Affectent dans la majorité des cas, cervelet et tronc cérébral Origine embryologique commune Relations anatomiques et fonctionnelles Nombreuses, de différents types et de causes très diverses Causes acquises environnementales et causes génétiques Malformations unilatérales ou bilatérales Affectant vermis seul ou vermis et hémisphères Intérêt de ces malformations:  Identification récente de gènes +++

Malformations de la fosse postérieure Schématiquement, Malformations unilatérales : causes acquises Malformations vermiennes: ++  Gènes identifiés récemment  Impliquées dans retards mentaux, autisme Malformations affectant vermis et hémisphères:  Hypoplasies globales: causes environnementales et causes génétiques, particulièrement anomalies chromosomiques  Hypoplasies ponto-cérébelleuses : gènes récents++

du développement du vermis Anomalies du développement du vermis

Développement du vermis FP = Fissure primaire FPL= Fissure Postéro-latérale 13 s FP FPL 18 S FP FPL 20 S 28 S

Syndrome de Joubert (AR) (1/100 000) Marie Joubert (1969): chez 4 enfants d’une famille canadienne  Syndrome clinique associant - Retard mental - Ataxie - Mouvements oculaires anormaux - Troubles respiratoires: épisodes de tachypnée  Agénésie vermienne Hérédité autosomique récessive

 Maria et al. (1997, 1999) Malformation de la jonction mésencéphale - protubérance:  IRM coupe axiale « dent molaire » Considérée aujourd’hui comme pathognomonique du syndrome de Joubert

Critères cliniques du Syndrome de Joubert Retard psychomoteur de gravité variable Hypotonie dans la petite enfance Troubles du rythme respiratoire et/ou Mouvements oculaires anormaux « Dent molaire » sur coupe axiale en IRM En outre, chez certains sujets Dysmorphie faciale Polydactylie Kystes rénaux

Dysgénésie vermienne avec Vermis hypoplasique Allongement des pédoncules cérébelleux  Aspect de « Dent molaire » Données neuropathologiques Dysgénésie vermienne avec hypoplasie postérieure

Anomalies des noyaux et des voies longues dans le tronc cérébral +++ Hétérotopies Anomalie de la VCS Anomalies des noyaux et des voies longues dans le tronc cérébral +++

Syndromes apparentés: « Spectre Joubert » Groupe d’affections qui ont en commun un aspect en IRM de « dent molaire » et comportent d’autres anomalies associées de façon diverse affectant  le cerveau : cervelet, agénésie du corps calleux  l’œil : colobome, dysplasie rétinienne  le rein : néphronophtisie  le foie : fibrose  les extrémités : polydactylie Syndromes cérebello-oculo-rénaux, COACH syndrome (Colobome,Oligophrénie, Ataxie, hypoplasie vermis Cérébelleux, fibrose Hépatique)

Génétique Moléculaire du « Spectre Joubert » Actuellement, 8 gènes et un locus sont identifiés INPP5E, AHI1, NPHP1, CEP290, TMEM/MKS3, RPGRIP1L, ARL13B, CC2D2A et un locus CORS2 sur le chr 11 Ces gènes rendent compte d’≈ 50% des affections de ce spectre Un même gène peut être associé à différents phénotypes, même au sein d’une même famille++ Plusieurs gènes peuvent s’exprimer par le même phénotype Gène MKS3 (Meckel Syndrome)  phénotype du spectre Joubert

Affections du Spectre Joubert : « Ciliopathies » Produit de ces gènes : dans les cils primaires et le centrosome  Rôle dans la structure, la fonction et la stabilité de ces structures Localisation ubiquitaire dans presque toutes les cellules  Multiplicité des signes cliniques et variété des phénotypes++  « Overlap » des phénotypes avec ceux d’autres « ciliopathies » tels les syndromes de Meckel ou de Bardet-Biedl

Rhombencéphalosynapsis Malformation caractérisée par une absence complète de vermis une fusion des hémisphères cérébelleux sur la ligne médiane une fusion des noyaux dentelés

En majorité sporadiques Rares cas familiaux Fusion noyaux dentelés Mésencéphalosynapsis Hydrocéphalie Cause inconnue En majorité sporadiques Rares cas familiaux Associé à d’autres anomalies du tronc cérébral  origine embryologique commune(isthme)  Mésencéphalosynapsis (fusion TQJ)  Sténose ou atrésie de l’aqueduc  Hydrocéphalie+++(souvent signe d’appel!) Parfois associé à des anomalies viscérales et/ou squelettiques

Hypoplasies/Atrophies Ponto-cérébelleuses congénitales (HPC)

Groupe d’affections génétiques caractérisées par une hypoplasie ou atrophie du cervelet et du pont,  à début prénatal  affectant de façon prédominante, les hémisphères cérébelleux et le pont  respectant relativement le vermis et le lobe flocullo-nodulaire une transmission selon le mode autosomique récessif un pronostic neurologique constamment sévère

Evolution du concept Initialement , incluses dans les Atrophies Olivo-Ponto-Cérébelleuses Puis identifiées comme des entités différentes Première classification (Barth, 1993): 2 types d’HPC  HPC de type 1, associée à une atteinte de la corne antérieure de la moelle avec arthrogrypose  HPC de type 2, avec microcéphalie, dystonie et mouvements anormaux, dès la naissance, sans atteinte de la moelle

Actuellement, 6 formes d’HPC sont décrites sur des critères cliniques et d’imagerie HPC de type 3, proche du type 2, avec atrophie optique HPC de type 4, forme sévère du type 2, avec une létalité précoce HPC de type 5, avec une atteinte diffuse du SNC et une atteinte prédominante du vermis HPC de type 6, avec hypotonie, microcéphalie et atrophie ponto-cérébelleuse progressives, épilepsie sévère, déficit des complexes I, II, IV de la chaine respiratoire Les formes les plus fréquentes : type 1, 2 et 4 les autres types décrits dans des familles isolées

HPC de type 1 microcéphalie hypotonie axiale, arthrogrypose distale 40 s, RCIU, microcéphalie, dysmorphie faciale hypotonie axiale, arthrogrypose distale DC à J 24 ATCD: 1 garçon DCD même tableau HPC de type 1 Control microcéphalie gyri atrophiques cervelet atrophique « en galette »

Atrophie sévère des hémisphères cérébelleux témoin Atrophie sévère des hémisphères cérébelleux épargnant relativement le vermis Atrophie du pont / témoin témoin Atrophie des cornes antérieures de la moelle

nouveau né à terme, HPC de type 2 dès la naissance, mouvements anormaux tableau neurologique sévère , DC à J5 HPC de type 2 Cervelet et pont hypoplasiques Atrophie des noyaux gris témoin

Hypoplasie cérébelleuse épargnant relativement le vermis et le lobe flocullo-nodulaire Hypoplasie du pont (plat) témoin témoin

Récemment, identification de mutations Dans plusieurs familles atteintes d’HPC de type 2 et 4 (2007)  Gène TSEN (tRNA splicing endonucléase) - 4 sous-unités - mutations dans 3 sous-unités TSEN 54, TSEN 34, TSEN2 Localisation en 7q11.21 dans 1 famille d’HPC de type 3 RARS2 (6q16.1) dans l’HPC de type 6 (2009) Dans une famille HPC de type 1 (2009), VRK1 (14)

Microcéphalie et hypoplasie pontocérébelleuse Liée à l’X Mutations du gène CASK

Sujets de sexe féminin++ Sujets de sexe masculin: forme sévère, létalité précoce Microcéphalie congénitale avec hypoplasie cérébelleuse disproportionnée/ microcéphalie Retard mental, épilepsie sévères++ Control Nature Genet 2008

Mutations du gène CASK Anomalie de la cytoarchitectonie corticale Hypoplasie sévère du tronc cérébral Lobules cérébelleux rudimentaires Mutations du gène CASK