Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens Aude FERRAN DVM, PhD, dip ECVPT a.ferran@envt.fr http://physiologie.envt.fr

Certains AINS sont-ils plus antipyrétiques? plus analgésiques?

Voie inhibée par les AINS Phospholipides Membrane cellulaire PLA2 Acide Arachidonique Lipo-oxygénase Cox1/Cox 2 Prostaglandine G2 - Leucotriènes AINS Cox1/Cox 2 Prostaglandine H2 PGD synthase Thromboxane synthase PGE synthase PGF synthase TxA2 PGE2 PGF2alpha PGD2 Voie inhibée par les AINS PGI2

Anti-inflammatoire PGE2 PGE2 PGE2 Augmentation de la perméabilité vasculaire Augmentation du débit sanguin PGE2 PGE2 Augmentation de la température de consigne au niveau de l’hypothalamus PGE2 Production de cytokines pro-inflammatoires Favorise la transmission et amplification du signal douloureux au site inflammatoire et dans SNC

La plupart des effets des AINS sont une conséquence de la diminution de PGE2 Exemple

Propriétés anti-inflammatoires Pendant la phase aiguë de l’inflammation: +++ Pendant la phase chronique: ± Persistance dans les tissus inflammés probablement due à une fixation aux protéines inflammatoires.

Exemple Distribution dans la synovie (articulation inflammatoire) du robenacoxib IC50 COX-2

Un AINS Cox-2 sélectif est-il plus efficace?

Sélectivité COX-1 vs COX-2 COX-1 sélectifs COX-2 sélectifs Carprofène Méloxicam Ac. tolfénamique Firocoxib Robénacoxib Cimicoxib Mavacoxib Kétoprofène Védaprofène Flunixine Aspirine Ibuprofène Phénylbutazone a. salicylique

Cyclo-oxygénases : COX Deux principales formes de cyclo-oxygenases COX1: sécrétion constitutive Rôles physiologiques : protection Estomac : barrière muqueuse gastrique (protection contre l’acidité) Rein : vasodilatation de l’artériole afférente du glomérule Hémostase Rôle dans l’inflammation ? COX2 : sécrétion majoritairement inductible (par des cytokines entre autres) Induction lors d’inflammation Rôles dans douleur, croissance de tumeurs, nécrose, apoptose Rôles physiologiques : induction de l'ovulation et de la parturition, angiogénèse, fonction rénale, cicatrisation, …

COX Inhibition COX1 => effets indésirables COX1: sécrétion constitutive Rôle physiologique Rôle dans l’inflammation COX2 : sécrétion majoritairement inductible Induction lors d’inflammation Rôles dans douleur, nécrose, croissance de tumeurs, apoptose Physiologique : induction de l'ovulation et de la parturition, angiogénèse, fonction rénale, cicatrisation Inhibition COX1 => effets indésirables Inhibition COX2 => effets thérapeutiques

Sélectivité COX-1 vs COX-2 AINS 1 AINS 2 100% COX2 COX2 Inhibition de l’activité de COX COX1 COX1 0.1 0.02 Concentrations plasmatiques en AINS (µg/mL)

Sélectivité COX-1 vs COX-2 AINS 1 COX2 sélectif AINS 2 COX2 COX2 Inhibition de l’activité de COX COX1 COX1 0.1 0.02 Concentrations plasmatiques en AINS (µg/mL)

Sélectivité COX-1 vs COX-2 AINS 1 AINS 2 Imax 80 % inhibition COX-2 = même activité 80 % inhibition COX-1 COX2 COX2 Inhibition de l’activité de COX COX1 10 % inhibition COX-1 0.1 0.02 Concentrations plasmatiques en AINS (µg/mL)

Un AINS Cox-2 sélectif est-il mieux toléré?

Théoriquement, moins de toxicité digestive pour les COX-2 sélectifs La muqueuse gastrique est protégée de l’acidité par la PGE2. Dans l’estomac, la PGE2 est principalement synthétisée par la COX-1 Théoriquement, moins de toxicité digestive pour les COX-2 sélectifs

Toxicité digestive La cicatrisation (d’ulcères par exemple) est favorisée par l’augmentation de PGE2 synthétisée après induction de COX-2. Risque d’aggravation d’ulcères avec des COX-2 sélectifs Ne pas réadministrer d’AINS avant la disparition totale des signes cliniques

Délai d’apparition des ulcères Célécoxib vs. Ibuprofène & Diclofenac Exemple Délai d’apparition des ulcères Célécoxib vs. Ibuprofène & Diclofenac Différences non significatives Celecoxib Ibuprofène Diclofenac

Pas de différence de toxicité rénale Angiotensine II Vasoconstriction Diminution du débit AINS Débit de filtration glomérulaire Maintien du débit Synthèse de PGE2 et PGI2 via cox-2 et cox-1 Pas de différence de toxicité rénale entre COX-1 et COX-2 sélectifs

Peut-on limiter la toxicité ?

Toxicité digestive Ok pour limiter l’irritation locale par les AINS Hypothèse 1 : en évitant la voie orale ? Ok pour limiter l’irritation locale par les AINS

Inhibition synthèse PGE2 = toxicité Toxicité digestive Hypothèse 1 : en évitant la voie orale ? Mais pas pour limiter la toxicité due à la diminution de sécrétion de PGE2 ni pour éviter l’irritation locale lors d’un cycle entéro-hépatique Inhibition synthèse PGE2 = toxicité

Toxicité digestive Ok pour limiter l’irritation locale par les AINS Hypothèse 2 : en administrant pendant un repas ? Ok pour limiter l’irritation locale par les AINS

Toxicité digestive Hypothèse 3 : en administrant des Inhibiteurs de Pompe à Protons ? Oui, probablement. Oméprazole CN et CT : 1mg/kg/j

Toxicité digestive Hypothèse 4 : en diminuant les doses ? Oui !!! Exemples Pour le méloxicam (COX-2 préférentiel), la fréquence des effets indésirables GI a conduit a une réduction de dose de 0.2 à 0.1 mg/kg chez le chien Perforation duodénale observée dans une étude après une double-dose de firocoxib Les propriétaires considèrent qu’une réduction de dose de 30 % est acceptable pour le meloxicam. Vet Record 2014 175 280

Débit de filtration glomérulaire Toxicité rénale Hypothèse : en ré-hydratant l’animal? Oui Vasoconstriction Diminution du débit Débit de filtration glomérulaire Maintien du débit inutile Synthèse de PGE2 et PGI2 via cox-1 et cox-2

Toxicité hépatique IMPOSSIBLE A PREVOIR = Idiosyncratique Possible pour tous les AINS Peu de données mais probablement très rare Pour les patients insuffisants hépatiques, le risque le plus important est une toxicité gastro-intestinale (ulcères)

Quand ne pas administrer d’AINS ?

Lors d’hypoperfusion rénale

Lors de gestation Chez le fœtus, risques de: Chez la mère : Fermeture du canal artériel Oligo-hydramnios Dysfonction rénale Chez la mère : Retard de mise-bas

Lors de bronchoconstriction ou dyspnée sévère ? Acide Arachidonique Lipo-oxygénase Cox1/Cox 2 Prostaglandine G2 - Leucotriènes +++ AINS Cox1/Cox 2 Prostaglandine H2 PGD synthase Thromboxane synthase PGE synthase PGF synthase TxA2 PGE2 PGF2alpha PGD2 Voie inhibée par les AINS PGI2

Lors de lactaction ? Cimicoxib : concentrations lait = concentrations plasma Il en résulte une dose pour le chiot d’au maximum 1/10ème de la dose adulte soit 0.2 mg/kg Pas de toxicité mise en évidence Schneider et al. 2015 BMC Vet Research Exemple

Avec quoi ne pas associer les AINS ?

Aminoglycosides : néphrotoxicité Corticostéroïdes : ulcères Inhibiteur de la recapture de la sérotonine (fluoxetine): ulcères

Anticoagulants Inhibition COX-1 Inhibition COX-2 Diminution Inhibition de la synthèse Thromboxane A2 Inhibition de la synthèse Prostacycline (PGI2) Diminution de la coagulation Augmentation de la coagulation

AINS peuvent être associés à des diurétiques des IECA des bêta-bloquants à condition de surveiller la toxicité rénale, hyperkaliémie et les effets thérapeutiques AINS induisent une rétention d’eau, de Na+ et de K+ (car moins de Na+ à réabsorber dans tube distal) AINS Synthèse de PGE2 et PGI2 Inhibition des effets de l’ADH Inhibition de la réabsorption de Cl-

Aucun risque d’interaction d’ordre PK

Comment choisir ?

Efficacité ? Toxicité?

Efficacité ? Exemples Non infériorité du robenacoxib vs meloxicam pour chirurgies majeures des tissus mous BMC Vet Research 2013 9 92 Non infériorité du cimicoxib vs carprofène pour chirurgies J Small Anim Pract 2013 54 (6) 304 Non infériorité du mavacoxib vs carprofène pour arthrose Vet Record 2015 176 284 Mavacoxib vs meloxicam ont une efficacité clinique équivalente Vet Record 2014 175 280 Dans tous les essais, les auteurs sont affiliés au laboratoire produisant le produit test.

Efficacité ? Exemple En médecine humaine, 898 patients ont été nécessaires (13 études RCT) pour montrer que le kétoprofène était plus analgésique que l’ibuprofène aux doses AMM

Toxicité ? % d’effets indésirables Exemples % d’effets indésirables 14 % robenacoxib (17/118) Gruet et al. 21% meloxicam (12/56) Gruet et al. 1-15 % meloxicam (7 études) 7 % mavacoxib Walton et al. 11% mavacoxib (26/61) Payne-johnson et al. 9% carprofene (5/55 dont 2 fatal) Payne-johnson et al. 10% des chiens ont arrêté le firocoxib pour effets indésirables (4/49) Autefage et al. 0-11% arrêt meloxicam (7 études) Aucune étude n’a montré de différences significatives entre 2 principes actifs

Toxicité ? Analyse des effets indésirables rapportés au Royaume-Uni Exemple Analyse des effets indésirables rapportés au Royaume-Uni Plus d’effets indésirables avec les COX-2 sélectifs vs non sélectifs Hypothèse : Influence du délai après la mise sur le marché Plus d’effets indésirables après des injections vs VO Hypothèse : Influence de l’usage peropératoire The Vet journal 2015 206 2 :183–190

Délai d’action IV immédiat Metacam ND chien Ketofen ND chien Rimadyl ND chien, chat (injection unique) SC, IM Rimadyl ND : 4.5 h Onsior ND : 1 h Metacam ND : 1.5-2.5 h Tolfedine ND : 1-2 h VO : Rimadyl ND : 30 min -4 h Cimalgex ND : 2.5 h Onsior ND : 0.5 h Tolfedine ND : 1 h Trocoxil ND : 24h Exception méloxicam

Délai ACCUMULATION Demi-vie courte Demi-vie longue Temps Temps Concentrations plasmatiques ACCUMULATION Temps Temps

Délai Doses de charge Meloxicam : Chat : x2 ou x4 Chien : x2 Mavacoxib: délai de 14 j « seulement » entre les 2 premières administrations

Praticité d’administration ? Voie transmuqueuse de méloxicam : effets identiques à la V0 Mavacoxib

Le mavacoxib, c’est mieux ou moins bien?

Demi-vie : de 14 à 80 j (moy = 44j) Intervalle d’administration : 14 j puis 30 j

Avantages Inconvénient moins de fluctuations (analgésie 24h/24) moins d’exposition directe du TD (vs VO quotidienne) meilleure compliance Inconvénient impossible d’interrompre les effets

Quelque soit l’AINS, apparition des effets indésirables principalement les 14 - 30 premiers jours Les effets indésirables sont surtout dépendants de l’animal et pas trop de la durée Innes et al Vet Record 2010 166 226

Comment changer d’AINS? Passer à des corticoïdes?

Si absence de toxicité: Possibilité de changer immédiatement (le lendemain) sauf mavacoxib. Si toxicité: Ne pas ré-administrer y compris un Cox-2 sélectif avant disparition des signes cliniques

Utilité des AINS en cancérologie?

Pour soulager la douleur et améliorer la qualité de vie

Pour limiter la croissance des tumeurs ? Carcinome mammaire de haut grade après chirurgie : survie significativement plus élevée avec firocoxib (n= 7) comparée à contrôle (n=13) ou mitoxantrone (n=8) (Arenas et al, 2016 Vet Rec) Actuellement, seuls les COX-2 sélectifs ont été étudiés

Pour limiter la croissance des tumeurs ? Carcinome mammaire haut grade: survie significativement plus élevée avec firocoxib comparée à contrôle ou mitoxantrone (Arenas et al, 2016 Vet Rec) Carcinome mammaire inflammatoire : 12/18 chiens en rémission avec du piroxicam (de, Toledo-Piza et al., 2009). Carcinome invasif de la vessie à cellules transitionelles : 17/24 chiens stabilisés et 4/24 chiens en rémission avec du deracoxib (McMillan, Boria et al., 2011). Mode d’action? Inhibition PGE2 Activation de NAG-1 et ERG -1 qui sont des gènes suppresseurs de tumeurs Actuellement, seuls les COX-2 sélectifs ont été étudiés

Pourquoi l’aspirine est très différente des autres AINS ?

Fixation irréversible de l’aspirine aux COX COX-1 préférentiel donc Inhibition TXA2 (responsable de l’hémostase) >>> Inhibition de PGI2 (responsable de vasodilatation) Toxicité digestive bien plus élevée que les autres

A n’utiliser que lors de thrombo-embolie à faible doses Chien : 0.5-1mg/kg/j Chat : 5 mg/chat tous les 3 j L’aspirine arrive en assez grande quantité dans la veine porte pour se fixer à un grand nombre de plaquettes puis elle est métabolisée dans le foie et n’a quasiment aucun autre effet systémique

Conclusion Pas de différence d’efficacité clinique ou de toxicité prouvée entre les différents principes actifs La toxicité dépend surtout de la dose l’animal