A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Des défis pour l’antibiothérapie en élevage A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013

Des éléments de contexte Oniris 2013-2

Utilisation des antibiotiques chez les animaux Source : ANMV Oniris 2013-3

Utilisation des antibiotiques chez les animaux Oniris 2013-4

La diversité des espèces: les espèces de rente (millions) en France 19 9 1.2 15 180 Oniris 2013-5

Les élevages intensifs imposent une médecine collective (porc, volaille, veau…) Oniris 2013-6

Utilisation des antibiotiques chez les animaux Oniris 2013-7

Modalités d’intervention Prophylaxie « Prevention » Traitement collectif d’animaux sains Maintien d’un état de santé Prévention d’une infection probable Métaphylaxie « Control » Traitement collectif d’un groupe d’animaux présentant simultanément des animaux cliniquement sains et malades. Curatif + préventif Thérapeutique « Therapy » Traitement d’animaux malades Curatif Oniris 2013-8

Modalités d’intervention Prophylaxie « Prevention » Traitement collectif d’animaux sains Maintien d’un état de santé Prévention d’une infection probable Métaphylaxie « Control » Traitement collectif d’un groupe d’animaux présentant simultanément des animaux cliniquement sains et malades. Curatif + préventif Thérapeutique « Therapy » Traitement d’animaux malades Curatif TRAITEMENTS COLLECTIFS DE MASSE VOIE ORALE PRATIQUES CONTESTEES Oniris 2013-9

La métaphyplaxieet les traitements précoces Les traitements collectifs par voie orale Les formulations one-shot vs longue-action Oniris 2013-10

Antibiotics in food animals Disease Health Curative Treatment Metaphylaxis Control Prophylaxis Prevention High Bacterial load (infectious site)‏ No Low Oniris 2013-11

Our hypothesis Bacterial load (infectious site)‏ Curative treatments Sick animals No Clinical signs Later Earlier HIGH bacterial load Bacterial load (infectious site)‏ LOW bacterial load The size of the bacterial load at the infectious site influences antimicrobial efficacy and resistance selection Oniris 2013-12

La métaphylaxie est-elle un traitement précoce pour tous ? Oniris 2013-13

Evolution dans le temps de l’infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes Contamination par le pathogène / Défenses immunitaires affaiblies Croissance de l’inoculum initial Oniris 2013-14

Evolution dans le temps de l’infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes PROPHYLAXIE PREVENTIF Oniris 2013-15

Evolution dans le temps de l’infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes ? METAPHYLAXIE Oniris 2013-16

Evolution dans le temps de l’infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes ? METAPHYLAXIE PRECOCE TRAITEMENT CURATIF PREVENTIF Oniris 2013-17

Evolution dans le temps de l’infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes ? METAPHYLAXIS PRECOCE PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF Oniris 2013-18

Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ? La maladie a-t’elle débuté chez la majorité des animaux au moment de l’intervention ? Si propagation horizontale d’un génotype du pathogène entre les animaux du groupe … C’EST PEU PROBABLE Dans ce cas le CURATIF PRECOCE concerne peu d’animaux et se paie au prix du traitement PROPHYLACTIQUE d’animaux non infectés qui n’auraient peut-être pas été malades Pourrait-on interrompre la propagation tout en diminuant la consommation d’antibiotiques en CIBLANT le CURATIF PRECOCE sur les seuls infectés ? Oniris 2013-19

Evolution dans le temps de l’infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes Inoculum absent ou sous contrôle Inoculum en croissance ? Peut-on détecter les “malades précoces” ? PRECOCE PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF Oniris 2013-20

Oniris 2013-21

Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ? Oniris 2013-22

Oniris 2013-23

Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ? La maladie a-t’elle débuté chez la majorité des animaux au moment de l’intervention ? Si portage individuel du pathogène et « synchronisation » par le stress diminuant les défenses … C’EST POSSIBLE Dans ce cas le nombre d’animaux en CURATIF PRECOCE l’emporte sur ceux qui sont en PREVENTIF Oniris 2013-24

Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire Comment supprimer/réduire l’impact sur la flore digestive ? Utiliser moins d’antibiotiques “bon usage veut dire moins d’usage” Echelon collectif = traiter moins d’animaux ARRETER LA PREVENTION SYSTEMATIQUE METAPHYLAXIE : COMMENT AMELIORERE LA BALANCE BENEFICE / RISQUE ? DETECTION PRECOCE ET TRAITEMENT CIBLÉ DES SEULS ANIMAUX INFECTES Oniris 2013-25

Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire Comment supprimer/réduire l’impact sur la flore digestive ? Utiliser moins d’antibiotiques “bon usage veut dire moins d’usage” Echelon collectif = traiter moins d’animaux Echelon individuel = quelles doses lors de traitements précoces ? Oniris 2013-26

Au cours de l’évolution de l’infection Traitements précoces versus tardifs (conventionnels) Au cours de l’évolution de l’infection Oniris 2013-27

Bacteria counts per lung (CFU) La méthodologie (1) Progression of the infection Late Administration anorexia lethargy dehydration 10 20 30 40 50 Time (h) Bacteria counts per lung (CFU) 100 102 104 106 108 1010 Early Administration no clinical signs of infection Intratracheal inoculation of 1 000 CFU/lung of Pasteurella multocida Third generation FQ Marbofloxacin MIC = 0.016 µg/mL MPC = 0.256 µg/mL Oniris 2013-28

Pourcentages of alive mice Les résultats – 1. Critère clinique (survie) Marbofloxacin administrations Early Late Early Late 100 % 80 60 Pourcentages of alive mice 40 20 control 1 mg/kg 40 mg/kg Marbofloxacin doses Observations : 38 hours after marbofloxacin administration or 48 hours after infection for the control group and the « early group » Oniris 2013-29

Pourcentages of alive mice Les résultats – 1. Critère clinique (survie) Marbofloxacin administrations Early Late Early Late 100 % 80 60 Pourcentages of alive mice 40 20 control 1 mg/kg 40 mg/kg Marbofloxacin doses Observations : 38 hours after marbofloxacin administration or 48 hours after infection for the control group and the « early group » Oniris 2013-30

Pourcentages of alive mice Les résultats – 1. Critère clinique (survie) Marbofloxacin administrations Early Late Early Late 100 % 80 60 Pourcentages of alive mice 40 20 control 1 mg/kg 40 mg/kg Marbofloxacin doses Observations : 38 hours after marbofloxacin administration or 48 hours after infection for the control group and the « early group » Oniris 2013-31

Pour résumer Pour la même dose de marbofloxacine, un traitement précoce est associé avec : une guérison clinique plus fréquente une guérison bactériologique plus fréquente Qu’un traitement plus tardif Oniris 2013-32

Pour résumer Le traitement précoce avec une dose plus faible de marbofloxacine est associé avec : une guérison clinique plus fréquente une guérison bactériologique similaire Par rapport au traitement tardif avec une dose plus forte Oniris 2013-33

Beta-Lactamines The infection model Late Treatment Early anorexia lethargy dehydration Beta-Lactamines Time after challenge (hours) healthy sick dead Bacterial counts per lung ( Log CFU/lung) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 24 48 72 96 120 144 - The infection model Early Treatment no clinical sign of infection Progression of the infection Air-borne contamination of 10 000 CFU/lung of Pasteurella multocida mice observed twice-daily Amoxicillin MIC = 0.125 µg/mL Cefquinome MIC = 0.016 µg/mL 19-Avr-2013 34

The results – 1. Clinical cure AMOX CEFQ 100 Treatments of sick animals 80 60 % of sick mice with no symptom at day 7 40 20 * 0 % * 0 % * 0 % Doses mg/kg 5 25 50 1 5 10 * All mice died within 7 days Early treatments of all animals 100 % of mice with no symptom between day0 and day7 80 60 40 20 Doses mg/kg 2.5 5 0.5 1 Oniris 2013-35

The results – 2. Microbiological cure AMOX CEFQ 100 Later treatments of sick animals 80 60 % of treated mice with bacteriological cure 40 20 * 0 % * 0 % * 0 % Doses mg/kg 5 25 50 1 5 10 * All mice died within 7 days Early treatments of all animals 100 % of mice with bacteriological cure 80 60 40 20 Doses mg/kg 2.5 5 0.5 1 Oniris 2013-36

Traitements précoces versus tardifs (conventionnels) Et la flore digestive ? Tube digestif Sang Antibiotique voie orale SANTE ANIMALE Pathogène d'intérêt vétérinaire Antibiotique voie parentérale Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Au départ en élevage un atb est administré pour cibler chez l’animal une infection pulmoniare par ex Éradique les bactéries pathogènes et permet ici de préserver la santé animal Indication : infection bactérienne traitement Le pb est que l’atb n’agit pas que sur le poumon Transiter jusqu’à la partie distale Flore critique car elle contient des bact en grandes quant très bien adaptée à leur envi qui peuvent facilemetn acquérir et s’échanger des R Toutes les bact peuvetn devenir R La plupart ne sont pas patho elles ne sont pas directement dan mais elles constituent un réservoir potent par la chaine alim ou l’envi à d’autres bact qui pourront etre patho Dans cet ex, l’atb arrive directement au contact des bactéries car il est ad par vo Si on ad par voie par, l’atb arrive dans le sang puis atteint le poumon. Le pb est que souvent l’atb va tout de meme atteindre l’ig par sécrétion à travers l’pith ou par la bile Cet accès de l’antibiotique est inévitable t L’usa des est controversé car tout usage d’atb peut pot engendrer des R chez l’Homme Il n’y a pas de sol évidente et l’objectif de l’équipe est de réfléchir à des modalités permettant de préserver au mieux la santé publique en s’appuyant sur le contexte days control (saline) - 5 4 3 2 1 9 14 19 24 0.2 mg/kg 2 mg/kg % of cefotaxime-R Enterobacteriaceae Log [%] CEFQ in piglets Oniris 2013-37

Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire Comment supprimer/réduire l’impact sur la flore digestive ? Utiliser moins d’antibiotiques “bon usage veut dire moins d’usage” Echelon collectif = traiter moins d’animaux Echelon individuel = quelles doses lors de traitements précoces ? DOSES OPTIMALES PLUS FAIBLES QUE LA DOSE AMM LORS DE TRAITEMENT PRECOCE D’UN ANIMAL INFECTE REDUCTION DES DUREES DE TRAITEMENT AU STRICT NECESSAIRE Oniris 2013-38

Traitements précoces et métaphyplaxie Les traitements collectifs par voie orale Les formulations one-shot vs longue-action Oniris 2013-39

La voie orale Oniris 2013-40

Pathogens of veterinary interest Digestive tract AB: Voie orale Proximal Distal Resistant zoonotic pathogens (salmonella, campylobacter spp) Commensal flora (resistance genes) Blood Infectious site Pathogens of veterinary interest Oniris 2013-41

La voie orale Peut être une voie locale Pour les pathologies digestives / AB peu ou pas absorbés : colistine La fraction non absorbée expose inutilement la flore digestive Pour une exposition équivalente du site infectieux systémique Dose X 5 avec biodisponibilité de 20% comparée à 100% Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale Quand elle est FAIBLE, elle est aussi VARIABLE entre les individus Oniris 2013-42

Biodisponibilité et variabilité interindividuelle Hellriegel et al, 1996 Clin. Pharmacol. Ther 100 75 CV (%) 50 25 25 50 75 100 125 150 Biodisponibilité (%) Oniris 2013-43

(effets indésirables) (échec thérapeutique, resistance) Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale : Quand elle est FAIBLE, elle est aussi VARIABLE entre les individus AUC ou concentrations Sur-exposition (effets indésirables) Seuil toxique I.V. Exposition interne Seuil therapeutique VO Sous-exposition (échec thérapeutique, resistance) 1 5 Dose Oniris 2013-44

Les élevages intensifs imposent une médecine collective (porc, volaille, veau…) Oniris 2013-45

La voie orale Peut être une voie locale La fraction non absorbée expose la flore digestive Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale Les traitements collectifs : qui est le vrai prescripteur ? Oniris 2013-46

Doxycycline CMI Variabilité des expositions sanguines : effets combinés de la voie orale et des distributions collectives Doxycycline n = 215 CMI Oniris 2013-47

Les voies orales collectives Situations où la dose dépend d’un comportement de l’animal, en intéraction avec des congénères Les voies orales collectives Les pour-on d’endectocides Oniris 2013-48

Variabilité : Conséquences sur les doses Distribution des CMI Distribution des doses Distribution des exposition Doses garantissant une exposition adéquate avec une certaine probabilité Avec 2 mg/kg : 50% des animaux Avec 4 mg/kg : 90% des animaux Oniris 2013-49

Variabilité : Conséquences sur les doses Il faut exposer de façon adéquate la majorité des animaux Augmenter les doses actuelles ? En conservant les indications (les mêmes seuils de sensibilité) Respect des recommandations ? Délais d’attentes ? Exposition accrue des flores commensales ? Restreindre les indications ? (en abaissant les seuils de sensibilité) En conservant les doses actuelles Orientation vers d’autres antibiotiques, qu’il était recommandé de préserver ? Restreindre les voies orales collectives ? Très critiquées en dehors du monde vétérinaire Oniris 2013-50

La voie orale Peut être une voie locale La fraction non absorbée expose la flore digestive Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale Les traitements collectifs : qui est le vrai prescripteur ? Et hors de l’animal ? Oniris 2013-51

Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance: temps de résidence aux différentes étapes Lisier: quelques semaines Tube digestif: 48h Ex:T1/2 tiamuline=180 jours Bio-aérosol Pollution des sols, eau Pollution de l’air Ex: Les quinolones se retrouvent dans les végétaux Oniris 2013-52

Vitesse de dégradation des antibiotiques dans le fumier, lisier et sols matrices Dégradation % Jours Chlortétracycline Fumier bovin 24 84 Tétracyclines Porc fumier 50 48 Oxytetracycline Sol+contam fumier 180 Sédiment, aérobiose 43 TMP lisier 22-41 Sulfamides Fumier/lisier 28 Aminoglycosides fumier 30 Tiamuline   26 Tylosine Lisier porc aérobie 2 Bacitracine Sable fèces bovin 77 Enrofloxacine <1 56 Oniris 2013-53

Traitements précoces et métaphyplaxie Les traitements collectifs par voie orale Les formulations one-shot vs longue-action Oniris 2013-54

Des flores commensales AB temps-dépendants : le problème des stratégies longue-action Répéter souvent les administration Antibiotiques à temps de demi-vie court ET Formulations à absorption rapide (VO, IM, SC) ou intraveineuse (perfusion) Formulations longue-action SOIT Antibiotiques à temps de demi-vie long SOIT Formulations à absorption lente (IM, SC) Temps d’exposition Des flores commensales concentrations Seuil Temps > SeuiI Inoculum pathogène Temps Oniris 2013-55

Seuil AB temps-dépendants : le problème des stratégies longue-action « one-shot » Concentration-dépendant « Timing » de l’intervention versus Assurance de la « couverture » « longue-action » Temps-dépendant concentrations Seuil Temps Oniris 2013-56