Les médicaments du système sympathique Université de Laghouat Faculté de Médecine Département de médecine Les médicaments du système sympathique Dr KHELIFI

Le système nerveux Le système nerveux périphérique (SNP) est constitué des nerfs crâniens qui partent de l'encéphale, et des nerfs rachidiens qui partent de la moelle osseuse. Le SNP comprend deux subdivisions fonctionnelles. Le système nerveux somatique et le système nerveux autonome (SNA) Le système nerveux autonome. Le système nerveux autonome (SNA) assure le maintient de l'homéostasie. Il comprend le système sympathique et le système parasympathique. Les fibres du SNA sont identifiés par le nom de neurotransmetteur qu'elles produisent au niveau de l'organe effecteur ; les fibres sympathiques sont dites adrénergiques et les fibres parasympathiques, cholinergiques. Il existe des fibres sympathiques cholinergiques qui innervent les glandes sudoripares, certains vaisseaux des muscles squelettiques, les organes génitaux externes et la médullosurrénale.

Système Sympathique - Thoracique MOELLE EPINIERE - Lombaire Fibres prégg courtes Neurone et axone post-ganglionnaires : LONG et non myélinisé (gris) Vers organe effecteur (cible)

Système Parasympathique - Tronc cérébral - Moelle sacrée de S2 à S4 Neurone pré-ganglionnaire très long, le ganglion se trouvant à proximité du/ou sur l’organe cible.

Le système nerveux sympathique récepteurs adrénergiques récepteurs nicotiniques acétylcholine récepteur tissu cible ganglion voie efférente noradrénaline moelle épinière récepteurs nicotiniques acétylcholine Adrénaline 80% Noradrénaline 20% médullo surrénale

Médiateurs = Catécholamines Le système sympathique Médiateurs = Catécholamines

Synthèse des neuromédiateurs Le système nerveux sympathique Synthèse des neuromédiateurs Stockage de NA

Le système nerveux sympathique Libération

Inactivation des neuromédiateurs Le système nerveux sympathique Inactivation des neuromédiateurs Inactivation : Recapture présynaptique. Dégradation enzymatique MAO: dégrade les catécholamines ; la sérotonine et les amines apportées par l’alimentation

Inactivation des neuromédiateurs Le système nerveux sympathique Inactivation des neuromédiateurs Dégradation enzymatique = catabolisme : Dégradation très rapide ⇒ ½ vie très courte Catéchol-o-méthyl-transférases = COMT Monoamine- oxydases MAO MAO A MAO B La MAO A: Ubiquitaire: intestin, placenta, neurones Degrade toutes les catécholamines, la sérotonine les amines alimentaires (tyramine). La MAO B : Catécholamines (dopamine en particulier) pas la sérotonine. MAO: dégrade les catécholamines ; la sérotonine et les amines apportées par l’alimentation

Les récepteurs adrénergiques Les récepteurs adrénergique sont 2 types: Les médicaments du système sympathique Les récepteurs adrénergiques Les récepteurs adrénergique sont 2 types: Alpha adrénergique Béta adrénergique Les récepteurs de la noradrénaline (adrénergiques) : -Alpha1 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasoconstriction, la contraction musculaire. -Alpha2 : au niveau de la terminaison axonale des neurones adrénergiques post ganglionnaires ; la noradrénaline contrôle sa propre libération par feedback négatif. -Béta1 : au niveau du coeur ; modifient la fréquence et la force des contractions. -Béta2 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasodilatation, le relâchement musculaire.

Les récepteurs Alpha adrénergiques Les médicaments du système sympathique Les récepteurs Alpha adrénergiques Alpha 1 : α1 Post-synaptiques vasoconstriction, la contraction musculaire. Localisation : Œil , vaisseaux, tractus gastro-intestinal, vessie, utérus, Muscles pilomoteurs . Les récepteurs de la noradrénaline (adrénergiques) : -Alpha1 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasoconstriction, la contraction musculaire. -Alpha2 : au niveau de la terminaison axonale des neurones adrénergiques post ganglionnaires ; la noradrénaline contrôle sa propre libération par feedback négatif. -Béta1 : au niveau du coeur ; modifient la fréquence et la force des contractions. -Béta2 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasodilatation, le relâchement musculaire.

Les récepteurs Alpha adrénergiques Les médicaments du système sympathique Les récepteurs Alpha adrénergiques Alpha 2 : α2 Localisation: SNC, Terminaisons nerveuses adrénergique pré-synaptique. Rétrocontrôle négatif (autorécepteurs). Action modératrice de la libération de NA. Les récepteurs de la noradrénaline (adrénergiques) : -Alpha1 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasoconstriction, la contraction musculaire. -Alpha2 : au niveau de la terminaison axonale des neurones adrénergiques post ganglionnaires ; la noradrénaline contrôle sa propre libération par feedback négatif. -Béta1 : au niveau du coeur ; modifient la fréquence et la force des contractions. -Béta2 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasodilatation, le relâchement musculaire.

Responsables de l’effet pharmacologique Les médicaments du système sympathique Les récepteurs Béta adrénergiques: β Bêta 1 stimulation Bêta2 relaxation Bêta3 lipolyse Post-synaptiques Responsables de l’effet pharmacologique Localisation tissulaire différente Les récepteurs de la noradrénaline (adrénergiques) : -Alpha1 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasoconstriction, la contraction musculaire. -Alpha2 : au niveau de la terminaison axonale des neurones adrénergiques post ganglionnaires ; la noradrénaline contrôle sa propre libération par feedback négatif. -Béta1 : au niveau du coeur ; modifient la fréquence et la force des contractions. -Béta2 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasodilatation, le relâchement musculaire.

Effets de la stimulation des différents récepteurs adrénergiques

Classification des médicaments du domaine adrénergiques Les médicaments du système sympathique Classification des médicaments du domaine adrénergiques

Définition Les sympathomimétiques sont des substances chimiques, médicamenteuses ou non, capables de stimuler le système nerveux sympathiques. Ils miment partiellement ou totalement les actions des catécholamines, et peuvent agir directement sur les récepteurs adrénergiques α et/ou β ou indirectement sur les terminaisons pré-synaptiques habituellement en induisant une libération de la noradrénaline.

Sympathomimétiques directs 1. Agonistes α et β adrénergiques Adrénaline 2. Agonistes α adrénergiques Noradrénaline 3. Agonistes β adrénergiques Dopamine

Adrénaline Stimule les récepteurs α1, ß1, ß2. Effets cardiaque: chronotrope, inotrope, bathmotrope + par effets sur ß1 Effets vasculaire: -A forte dose :vasoconstriction par effets sur α1 -A faible dose :vasodilataion par effets sur ß2 Autre effets: -Bronchodilatation -élévation de la glycemie HTA

Utilisation thérapeutique Traitement de l’arrêt cardiaque et des états de chocs (septique , anaphylactique …) et de collapsus, Traitement de la crise d’asthme, réactions allergiques sévères Prolongation des effets des anesthésiques locaux

Noradrénaline La noradrénaline stimule les récepteurs α1, α 2 et ß1. Effets cardiovasculaires : Augmente la pression artérielle

Utilisation thérapeutique En perfusion intraveineuse dans le traitement du collapsus, des chutes tensionnelles sévères,

III. Sympathomimétiques directs Noradrénaline III. Sympathomimétiques directs 1. Agonistes α et β adrénergiques Adrénaline Dopamine

Dopamine Les effets de la dopamine dépendent de la dose administrée : A faibles doses: elle stimule les récepteurs dopaminergiques spécifiques, ce qui entraîne une vasodilatation rénale, A doses moyennes, elle stimule les récepteurs ß1 et ß2 avec un effet inotrope positif et une vasodilatation. A fortes doses, elle peut stimuler les récepteurs α adrénergiques responsables d'une vasoconstriction.

Utilisation thérapeutique Traitement des troubles hémodynamiques de l'état de choc Syndrome de bas débit cardiaque NB: Epuisement d’effet (down régulation) en administration prolongée plus de 3 jours, ce qui conduit à l’augmentation progressive des doses pour obtenir la même efficacité.

III. Sympathomimétiques directs 1. Agonistes α et β adrénergiques 2. Agonistes α adrénergiques Sympathomimétiques α1 sélectifs  3. Agonistes β adrénergiques Sympathomimétiques α2 sélectifs 

Utilisation thérapeutique Sympathomimétiques α1 sélectifs  Utilisation thérapeutique Médicaments Propriétés vasoconstriction Trt de l’hypotension orthostatique phényléphrine ½ hospitalier Etat de choc Phénylpropanolamine midodrine® HTO sévères Entraine HTA Trt de la migraine ergotamine Traitement curatif Dihydro ergotamine Plus toléré Inhibition de la diffusion des anesthésiques locaux adrénaline + xylocaine Prolongent la duré d’action des anesthésiques locaux Trt de la congestion nasale (rhume, rhinite, sinusite Naphazoline Tynazoline oxymétazoline Accoutumance et dépendance Nécrose de la muq nasale Contraction utérine Méthyl érgotamétrine mydriase Fond d’œil

III. Sympathomimétiques directs Sympathomimétiques α1 sélectifs  III. Sympathomimétiques directs 2. Agonistes α adrénergiques Sympathomimétiques α2 sélectifs 

Agonistes α adrénergiques Antihypertenseurs centraux Sympathomimétiques α2 sélectifs  Vasodilatation (α2 pré-synaptiques) Ά la périphérie Traversent la BHE Diminuent PA Au niveau du SNC Rétrocontrôle négatif Antihypertenseurs centraux Clonidine Catapressan ® α méthyle dopa Aldomet ®

III. Sympathomimétiques directs 1. Agonistes α et β adrénergiques 2. Agonistes α adrénergiques 3. Agonistes β adrénergiques Agonistes β1 adrénergiques Agonistes β2 adrénergiques Agonistes mixtes β1 et β2 adrénergiques Agonistes β3 adrénergiques

Agonistes β1 adrénergiques Dobutamine Provoque une stimulation cardiaque avec, notamment, un effet inotrope et un effet chronotrope positifs et augmentation du débit cardiaque Traitement des insuffisances cardiaques aiguës, syndromes dits de bas débit.

III. Sympathomimétiques directs Agonistes β1 adrénergiques III. Sympathomimétiques directs 3. Agonistes β adrénergiques Agonistes β2 adrénergiques Agonistes mixtes β1 et β2 adrénergiques Agonistes β3 adrénergiques

2 Propriétés pharmacologiques Agonistes β2 adrénergiques Salbutamol (Salbumol ®) Terbutaline ( Bricanyl ®) Ritodrine 2 Propriétés pharmacologiques Bronchodilatation Myorelaxation utérine (MAP) Traitement d’asthme Les agonistes β2 à action brève (4 – 6 h) : aérosols Les agonistes β2 à action prolongé (12 h) : inhalation Salbutamol (Ventoline ®) Terbutaline ( Bricanyl ® Fénotérol (Bérotec) Formotérol (Foradil ®) : 1-3 min Salmétérol ( Sérévent ®) : 15 min

III. Sympathomimétiques directs Agonistes β2 adrénergiques III. Sympathomimétiques directs 3. Agonistes β adrénergiques Agonistes β1 adrénergiques Agonistes mixtes β1 et β2 adrénergiques Agonistes β3 adrénergiques

Troubles lents du rythme cardiaque - Insuffisance cardiaque aiguë, Agonistes mixtes β1 et β2 adrénergiques Isoprénaline -Stimulation des R ß1 cardiaque : effet inotrope, chronotrope, bathmotrope et dromotrope positif et augmente le débit -Stimulation des R ß2 des les muscles lisses : une bronchodilatation, une inhibition des contractions utérines et une vasodilatation Indications : Troubles lents du rythme cardiaque - Insuffisance cardiaque aiguë, - Choc cardiovasculaire

Sympathomimétiques indirects Augmentation du neuromédiateur Les médicaments du système sympathique Sympathomimétiques indirects Augmentation du neuromédiateur Augmentation de la libération Diminution de la recapture Diminution du catabolisme La somme des 3 effets

Augmentation de la libération du neuromédiateur Les médicaments du système sympathique Augmentation de la libération du neuromédiateur Ces médicaments déplacent la noradrénaline de ses sites de stockage au niveau des vésicules synaptiques Amphétaminiques Tyramine Effets centraux+++ Psychostimulants Méthyl phénidate (Ritaline®) Anorexigène® : retiré - Réactif pharmacologique - Non utilisé en thérapeutique

Inhibition de la recapture du neuromédiateur Les médicaments du système sympathique Inhibition de la recapture du neuromédiateur Augmente la quantité du médiateur mise à la disposition de la synapse adrénergique périphérique ou centrale. ATD tricycliques imipraminiques Cocaïne N’est plus utilisé en thérapeutiques Non sélectifs : imipramine (Tofranil) Sélectifs de NA : Désipramine (dépendance psychique et physique)

Les médicaments du système sympathique Inhibition de la dégradation du neuromédiateur IMAO non sélectifs irréversibles IMAO ICOMT IMAO-A non sélectifs irréversibles IMAO-A réversibles : inhibition de la dégradation de la sérotonine ):ATD Moclobémide : (MOCLAMINE®) Toloxatone (HUMORYL®) IMAO-B : trt de la maladie de Parkinson Entecapone et Tolcapone + L-DOPA Traitement de la maladie de Parkinson