Cas clinique Un homme de 78 ans est hospitalisé aux urgences de Bichat au décours d’une perte de connaissance survenue alors qu’il attendait le bus debout au bord du trottoir. Ses antécédents comportent une notion d’hypertension artérielle traitée par inhibiteur calcique non bradycardisant, un adénome de la prostate traité par un alpha- bloquant. A l’admission le patient est parfaitement conscient et bien orienté. Il est en bon état général et demeure actif pour son âge. Il pèse 80 kg pour 1,70 m. Il a un hématome périorbitaire consécutif à la chute. Il raconte avoir perdu brutalement connaissance puis de s’être réveillé au sol. Sa femme qui l’accompagnait, indique que la perte de contact a duré moins d’une minute et que son mari était parfaitement orienté à la reprise de conscience. Il s’agit de sa première perte de connaissance dans ces conditions mais il a déjà eu des pertes de connaissance précédées d’une sensation de malaise, à 2 reprises, alors qu’il se levait la nuit pour aller aux toilettes.  Sa pression artérielle est de 120/80 en position couchée et passe à 95/65 au bout de 2 minutes d’orthostatisme. L’examen cardiovasculaire est sans particularité et il n’existe aucun signe d’insuffisance cardiaque. Les pouls artériels périphériques sont tous perçus sans souffle, la température de 37°C. Le cliché de thorax montre un cœur de taille normale. Le bilan biologique est sans particularité.  L’ECG est le suivant : diapo N°1

Cas clinique (suite) Cet ECG montre un rythme sinusal avec une fréquence à 100/mn Mais l’intervalle PR est allongé (>200 ms) et les QRS sont larges (>120 ms). Il y a un retard de propagation entre les oreillettes et les ventricules (PR long) et au sein des ventricules (QRS large par bloc de branche gauche)

Questions Comment définissez-vous les deux types de perte de connaissance de ce patient ? Ont-ils le même mécanisme physiopathologique ? Sinon, quel est le mécanisme physiopathologique de chacun des deux types de PC ? En vous basant sur cette physiopathologie, cherchez à caractériser 3 groupes de mécanismes physiopathologiques puis détaillez-en les différentes étiologies. Quelles sont les autres causes de perte de connaissance ? Quelles sont les bases moléculaires et cellulaires de l’excitabilité des myocytes cardiaques ? Quelles sont les bases moléculaires et cellulaires de l’automatisme cardiaque ? Décrivez sur le plan anatomique et fonctionnel les bases de la conduction du potentiel d’action de son origine aux myocytes contractiles des ventricules. Comment le système nerveux autonome contrôle-t-il l’automatisme et la conduction cardiaques ? Analysez les troubles de conduction et du rythme observés dans les 6 ECG suivants :  

Les 2 PC sont des syncopes Question 1. Comment définissez-vous les deux types de perte de connaissance de ce patient ? Ont-ils le même mécanisme physiopathologique ? Sinon, quel est le mécanisme physiopathologique de chacun des deux types de PC ? Les 2 PC sont des syncopes La syncope est définie comme « une perte de connaissance transitoire secondaire à une hypo perfusion cérébrale globale et caractérisée par un début rapide, une durée brève et une récupération spontanée et complète ». Lipothymie = Malaise sans perte de connaissance mais de mécanisme identique Cette définition complexe est basée sur un mécanisme physiopathologique (l’hypo perfusion cérébrale) que nous ne pouvons pas démontrer chez un patient donné. Il en résulte que le diagnostic de syncope ne pourra être affirmé qu’après élimination d’une autre cause de perte de connaissance transitoire. (ESC 2009)

Question 2. Physiopathologie de la syncope PSA = DC * RAS DC = FC * VES ↘ RAS ↘ FC ↘ VES ↘ PSA Hypo perfusion cérébrale Lipothymie ou Syncope

Question 2. Etiologies des syncopes Vaso-vagales Situationnelles toux, miction, douleur viscérale… Hypersensibilité du sinus carotidien Iatrogène Hypovolémie Dysautonomie secondaire diabète, amylose, insuffisance rénale… Dysautonomie primaire Arythmiques Bradycardies : BSA, BAV, dysfct PM Tachycardies : supraV, ventriculaires Structurelles syndrome coronaire aigu Cardiopathies (hypertrophiques, dilatées, restrictives, RAC) myxome / tumeurs tamponnade / embolie pulmonaire / dissection aortique / hypertension pulmonaire / dysfonction valve mécanique réflexes Syncopes par hypotension orthostatique cardiaques Les 3 groupes de causes de syncope

hypotension orthostatique Syncopes réflexes Syncopes par hypotension orthostatique Syncopes cardiaques Absence de cardiopathie Longue histoire de syncope récidivante Survenue après une vision, son ou odeur désagréable ou d’une douleur Position debout prolongée et/ou foule et/ou atmosphère chaude Nausées, vomissements associés Survenue pendant ou après le repas Survenue lors d’une rotation de la tête ou une pression du sinus carotidien Après un exercice Après passage en position debout Relation temporelle avec initiation ou modification de posologie de traitement hypotenseur Position debout prolongée et/ou foule et/ou atmosphère chaude Neuropathie autonome ou syndrome de Parkinson Levé après un exercice Présence d’une atteinte cardiaque structurelle Histoire familiale de mort subite ou de canalopathie Survenue au court d’un effort Survenue en position allongée Palpitations précédent la syncope Caractéristiques des syncopes en fonction de leurs causes

Les causes de Perte de conscience perte de connaissance brève Perte de connaissance Début rapide ? Durée brève ? Récupération spontanée ? Altération de La conscience Chute Coma Mort subite avortée autre OUI NON Syncope Epilepsie Psychogénique Causes rares traumatique Non traumatique Question 3. Les causes de Perte de conscience

Répartition ionique intra- et extra-cellulaire Question 4. Propagation de la dépolarisation cardiaque et ses mécanismes Répartition ionique intra- et extra-cellulaire A- Cl- 140 Anions Na+ K+ Ca2+ 1 à 2 5 à 15 3 à 5 0.0001 à 0.001 Cations 1 μM 100nM Signal calcique Rapport 10 1000 à 10000 35 E = RT/zF Log [ion]e/[ion]i Log = 2,302 log E = 60 log [ion]e/[ion]i (à 35° C) EK = 60 log 5 / 150 = 60 x – 1,48 = - 88,63  - 90 mV L’excitabilité des myocytes cardiaques est basée sur l’asymétrie de répartition des ions Na+, Ca2+ et K+ de part et d’autre de la membrane plasmique, asymétrie générée essentiellement par la Na+/K+-ATPase et par l’échangeur Na+/Ca2+ pour l’ion Ca2+. Cette asymétrie permet de définir pour chaque ion un potentiel d’équilibre défini par l’équation de Nernst. Au repos, seuls les canaux Kir qui transportent le courant IK1 sont ouverts et le potentiel membranaire Em se trouve alors au potentiel d’équilibre du potassium EK soit environ -90 mV. Le courant IK1 = gK (Em-EK) est alors nul puisque Em = EK. Il ne se passe rien. Le potentiel membranaire est maintenu (clampé) ainsi à -90 mV.

Question 4. Propagation de la dépolarisation cardiaque et ses mécanismes Ce schéma illustre le potentiel d’action d’un myocyte ventriculaire, cellule excitable mais pas automatique. La cellule est excitable car, quand elle est stimulée, elle est capable de générer spontanément un potentiel d’action (PA), c’est-à-dire une inversion de son potentiel transmembranaire avec retour spontané à la valeur de repos. Lors de la dépolarisation partielle de la cellule (stimulation) initié par la cellule voisine (voir plus loin) les canaux Na+ vont s’ouvrir progressivement à partir d’un potentiel seuil de -70 mV ce qui va permettre l’entrée de Na+ dans la cellule selon l’équation INa = gNa (Em – ENa). Em – ENa, appelée force électromotrice, est alors maximale puisque Em est aux environs de -70 mV et que le potentiel d’équilibre du Na+ est d’environ +60 mV ce qui va générer un fort courant entrant dépolarisant. Le même phénomène va se produire pour ICa2+ qui commence à s’activer vers -40 mV. L’inactivation très lente de ICa explique le plateau du PA. Les courants potassiques IKv s’activent à partir du pic du PA. IKv = gK (Em – EK) est alors maximal puisque la force électromotrice est maximale, Em étant aux environs de +10, +20 mV par rapport à EK qui est toujours de -90 mV.

Les différents courants constitutifs du PA du myocyte cardiaque Kv = courants potassiques dépendants du potentiel Phases 1, 2 et 3 : 1 Courants IKv 2 Phases 3 et 4 : 0 mV Ito (Kv4.3) Courants K+ à rectification entrante IKur (Kv1.5) IKATP (Kir6.2/SUR2) IK1 (Kir2.1, 2, 3) IAch (Kir3.1/Kir3.4) IKr (Herg) 3 25 mV 100 ms IKs (KvLQT1/IsK) 4 4 I temps Cette figure illustre les principaux courants du myocyte ventriculaire : A gauche IK1 transporté par les canaux Kir, avec sa rectification entrante qui fait que les canaux Kir se ferment pour empêcher la sortie de K+ hors de la cellule quand elle se dépolarise grâce aux courants entrants INa et ICa. Sans ce mécanisme, la cellule ne pourrait pas se dépolariser ! En bas les courants INa d’activation et d’inactivation rapide, ICa d’activation et d’inactivation lente et le courant Ina/Ca, courant entrant dépolarisant généré par l’échangeur Na/Ca quand il expulse un Ca2+ contre l’entrée de 3Na+ pendant la phase de relaxation de la cellule. En haut à droite les divers types de coutants IKv à activation et inactivation plus ou moins rapide selon les cas. Sont indiqués entre parenthèse les canaux transportant les courants. V Phases 0, 1 et 2 : Courants Na+ et Ca2+ entrants INa+ (SCN5A) ICa2+L (CACNA1C/CACNA2/CANB1) INa-Ca (NCX1) = courant d’échange Na-Ca

L’excitation : l’automatisme des cellules du nœud sinusal Question 5. Automatisme cardiaque L’excitation : l’automatisme des cellules du nœud sinusal PS PR mV - 70 - 90 t ddl IKv If ICa2+ T L Na+ & Ca2+ 2 1 0’ 3 4 If est un courant peu sélectif transporté par du Na+ et du Ca2+ En fait, ICa2+-L correspond surtout à la phase 0’ d’ascension du PA de la cellule du nœud sinusal. 2’ 3’ Cette figure illustre le potentiel d’action d’un myocyte du nœud sinusal (trait plein) par rapport à un myocyte ventriculaire (trait pointillé). Deux différences majeures caractérisent ces potentiels d’action : Ils se développent spontanément, sans avoir besoin d’être stimulés par une cellule adjacente, grâce à la pente de dépolarisation diastolique lente ou « ddl » qui amène le potentiel membranaire de EK (-90 mV) vers -70, -60, potentiel où commencent à s’ouvrir les canaux Ca2+ de type L. La ddl est liée à l’activation successive, dans l’ordre, (i) d’un courant calcico-sodique appelé If (f pour funny) transporté par les canaux HCN cible de l’Ivabradine, (ii) d’un courant ICaT s’activant à des potentiels membranaires inférieurs à ICa-L et (iii) du commencement d’activation du courant ICa-L. Ils se développent en l’absence d’activation du courant INa, sous l’influence du seul courant ICa-L, ce qui explique que la phase 0 du PA (ici 0’) est beaucoup plus lente (moins pentue) que celle des myocytes ventriculaires. Les courants repolarisants IKv sont globalement identiques.

Conduction du potentiel d’action cardique Question 6. Propagation de la dépolarisation Conduction du potentiel d’action cardique -90 mV +20 mV + + + + + + + + + + _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ -90 -70 mV _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ + + + + + + + + + + + + _ _ _ _ _ _ + + + 2 1 + 3 La conduction de la dépolarisation à partir des cellules du nœud sinusal jusqu’au myocytes ventriculaires se fait de proche en proche grâce aux canaux ioniques retrouvés aux niveaux des jonctions communicantes ou jonctions « gap ». Ces canaux formés de connexons, eux-mêmes constitués de connexine, laissent passer des charges positives accumulées à la face interne de la membrane lors de la dépolarisation cellulaire (cellule 2) vers la cellule voisine (cellule 3) encore polarisée à EK soit -90 mV. Ceci dépolarise la cellule jusqu’au potentiel seuil d’ouverture des canaux Na+ ce qui déclenche la génération d’un PA. + modulation électrotonique + Cellule repolarisée Cellule dépolarisée Cellule polarisée Rôle des connexines = Protéines constitutives des canaux de jonctions communicantes (Jonctions « gap »)

Question 6. Propagation ICaT ICaL Dépolarisation diastolique lente If oreillette Nœud auriculo- ventriculaire Tronc du faisceau de His Branches du faisceau de His Réseau de Purkinje Myocarde ventriculaire ECG A N HB P V S ddl Dépolarisation diastolique lente ICaT ICaL If P H V T U Pas de ddl Nœud sinusal Question 6. Propagation Cette figure illustre de façon grossière la morphologie des PA enregistrés à chaque niveau du tissu de conduction. Elle vise à illustrer : Le fait qu’a l’état normal, les myocytes contractiles atriaux et ventriculaires ne présentent pas de ddl Les cellules du tissu de conduction présentent une ddl d’autant moins pentue qu’on s’éloigne du nœud sinusal. Ainsi, un myocyte du réseau de Purkinje présente une petite ddl qui permet d’expliquer l’existence d’un automatisme lent en cas de BAV au niveau du tronc du faisceau de His par exemple.

Question 6. Propagation Aspect des PA aux différents niveaux du tissu de conduction Cette figure est en partie inexacte puisqu’elle ne montre pas de ddl au niveau des PA du tissu de conduction. En revanche, elle offre l’avantage de montrer la relation entre la dépolarisation des différentes régions du cœur et l’ECG.

Question 6. Propagation Contraction des oreillettes Contraction Cette figure un peu naïve montre que quand les oreillettes d’activent à partir du nœud sinusal, de droite à gauche, les ventricules sont au repos. Quand ils s’activent plus tardivement en raison du délai de conduction, d’abord de la pointe et de la paroi latérale vers la base, les oreillettes sont alors elles-mêmes au repos. Contraction des ventricules

Question 6. Propagation Conduction de la dépolarisation du noeud sinusal aux myocytes ventriculaires Cette figure illustre la correspondance grossière qui existe entre les PA et l’ECG, notamment les délais de conduction. Est représenté en vert le tissu de conduction : les cellules du nœud sinusal génèrent le PA bleu avec sa ddl. Le délai de conduction du sinus aux cellules contractiles du myocarde ventriculaire explique l’intervalle PR. Le premier myocyte ventriculaire à se dépolariser est représenté par le PA rouge qui débute avec le début de l’onde Q. Le dernier myocyte ventriculaire à se dépolariser est représenté par le PA mauve dont la fin de la repolarisation coïncide avec la fin de l’onde T.

Vitesses de propagation : 1000 mm/s à travers les oreillettes 50 mm/s à la jonction entre l'oreillette et le NAV 20 mm/s dans le noeud AV lui-même 1500 mm/s ou davantage dans le faisceau de His 4000 mm/s dans les fibres de Purkinje La vitesse de propagation est différente dans les différentes structure myocardiques La dépolarisation peut être enregistrée chez le patient en endocavitaire lors d’une exploration électrophysiologique montrant successivement une dépolarisation atriale puis du His puis du ventricule La propagation lente dans le nœud AV (A-H) est responsable de l’espace PR sur l’ECG

Question 6. Cœur et Système Nerveux Autonome NTS Barorécepteurs + Chémorécepteurs P Ach  Ach Ach Cette figure illustre la régulation du tissu automatique et de conduction par le système nerveux autonome. Les seconds neurones (post-ganglionnaires) du système sympathique se projettent sur touts les myocytes cardiaques : nœuds, tissu de conduction, myocytes contractiles au niveau desquels ils libèrent de la noradrénaline (Nad) qui agit sur les récepteurs beta-1 adrénergiques ; au niveau du nœud sinusal, ils augmentent la pente de la ddl en activant les courants correspondants, ce qui augmente la fréquence cardiaque ; au niveau du tissu de conduction, ils augmentent la vitesses de conduction (effet dromotrope positif). Les seconds neurones du système parasympathique se projettent uniquement au niveau des nœuds. Ils libèrent de l’acétylcholine (Ach) qui agit sur les récepteurs muscariniques en diminuant la pente de la ddl, diminuant ainsi la fréquence cardiaque. Au maximum la ddl peut s’aplatir complètement avec disparition transitoire de l’activité sinusale ; au niveau du nœud atrioventriculaire la conduction peut être bloquée (cf. diapositives suivantes). Noeud Sinusal Nad Médullosurrénale Noeud Auriculo Ventriculaire Nad   Ad (& Nad)

Aspects électrocardiographiques des troubles de conduction et du rythme (ECG 1) Exemple de trouble de la conduction sino-atriale (entre le nœud sinusal et les oreillettes). Il « manque » des ondes P. L’intervalle P-P des pauses est un multiple de l’intervalle P-P en rythme sinusal : c’est un bloc sino-atrial

ECG du patient décrit dans le cas clinique Aspects électrocardiographiques des troubles de conduction et du rythme (ECG2) Les ondes P ne sont pas suivies d’un QRS. Il y a un bloc atrio-ventriculaire qui dans cet exemple est complet. Le rythme ventriculaire est régulier par échappement ventriculaire. ECG du patient décrit dans le cas clinique au cours de l’hospitalisation

Aspects électrocardiographiques des troubles de conduction et du rythme (ECG3) Bloc atrio-ventriculaire complet sans échappement. L’ECG n’enregistre que des ondes P. L’absence de QRS entraine l’absence de contraction ventriculaire, donc un débit cardiaque nul responsable de la syncope (si transitoire)

Aspects électrocardiographiques des troubles de conduction et du rythme (ECG4) Tachycardie régulière très rapide dont l’activité atriale n’est pas individualisable. En raison de la fréquence très rapide, la diastole et donc le temps de remplissage est très courte. La diminution du débit cardiaque est conséquence d’une diminution du volume d’éjection systolique.

Aspects électrocardiographiques des troubles de conduction et du rythme (ECG5) Tachycardie polymorphe « torsadoïde » appelée torsades de pointes. La fréquence très rapide ne permet pas un bon remplissage. L’arrêt de la tachycardie explique le caractère transitoire de la syncope dans cette situation.

ECG 6 Fibrillation ventriculaire. L’activation ventriculaire est totalement désynchronisée. Il n’y a pas de systole ventriculaire efficace. Le patient est en arrêt circulatoire, en état de mort apparente. La fibrillation ventriculaire est stoppée par un choc électrique externe,