Les principales drogues: consommations et toxicités Bruno Mégarbane Réanimation Médicale et Toxicologique INSERM U705, Hôpital Lariboisière, Paris

La toxicomanie: - Addiction - Abus et dépendance : Mode d’utilisation d’une substance conduisant à une altération du fonctionnement ou à une souffrance caractérisée par la présence de manifestations cliniquement significatives. Tolérance : - Besoin d’augmenter les quantités pour obtenir l’effet désiré - Désir infructueux de diminuer l’utilisation de la substance - Temps passé à se procurer la substance Sevrage : Souffrance physique ou psychique induite par le manque de la substance habituellement consommée.

Classification des drogues: • Dépresseurs : alcool, psychotropes, opiacés, GHB, ... • Sensations de détente, de rêve et perte d'inhibition • Dépendance physique et risque de dépression respiratoire • Psychostimulants : tabac, cocaïne, crack, amphétamines, dopants, ecstasy, ... • Excitation, réduction de fatigue et sentiment d'assurance • Effet suivi d'épuisement et de dépression • Dépendance psychique et risque de paranoïa et de dépression • Hallucinogènes ou psychodysleptiques: cannabis, LSD, produits volatils (colles, solvants, anesthésiques volatils, kétamine), PCP, champignons, ... • Perturbation de perception de l'environnement, modification temps / espace et sensibilité exacerbée aux couleurs et aux sons. • Risque de modification de la personnalité

(SYSTEME MESOLIMBIQUE) Opioïde ? m GABA Cocaïne MDMA Amphétamines CB1 DA D2 Aire tegmentale ventrale DA DA D1 DA k Noyau Accumbens D2 + Influx par les acides aminés excitateurs VOIE HEDONIQUE (SYSTEME MESOLIMBIQUE)

Législations des drogues: • Interdiction : répression de l'usage. • Libéralisation : interdiction assortie de sanction non mis en en œuvre dans les faits. • Dépénalisation : L’usage n'est plus interdit, ni réprimé. • Légalisation : autorisation de l’usage et réglementation de la distribution d'un produit jusqu'alors interdit, avec contrôle des pouvoirs publics. Loi du 31 décembre 1970: Réglementation répressive + injonction thérapeutique (alternative thérapeutique aux poursuites ou à la condamnation )

Des drogues de rue … aux drogues de club 185 millions de consommateurs de drogues illégales dans le monde Les usagers des drogues récréatives débordent largement la scène techno - Free parties (clandestines, gratuites) - Soirées techno (club ou discothèque) - After rave club - Teknivals (plusieurs jours) - Raves officielles et légales - Fêtes privées non flyées Consommations en Europe: • 1e position: Cannabis • 2e position: Ecstasy • 3e position: Cocaïne 62 M (20%) ont testé le cannabis 3 M consommateurs cannabis 9 M ont testé la cocaïne 2 M usagers de drogues à problèmes 850 000 injecteurs

Répartition des consommations Plateau Cannabis, Ecstasy Diffusion large restreinte Pour initiés Amphétamines, LSD Cocaïne, Protoxyde d’azote Kétamine, Valium® Rohypnol® Crack, g-OH Subutex® Heroïne Ice… Descendante OFDT, 2000

Explosion des trafics: Les années 2000 = les années de tous les records !! France: 441 Quand l’internet arriva ….

Expérimentation des drogues psychoactives

Evolution du niveau d’usage des drogues psychoactives

De nouvelles habitudes de consommation Diversification des drogues (effets, disponibilité) Polyconsommation Temporailté des usages Interactions Polydépendance Exemple : drogues consommées avec l’ecstasy Exemple : Alcool après cocaïne pour éviter le manque (cocaéthylène) Avant : alcool Ecstasy Après : Buprénorphine, méthadone, BZD

L’imagination n’a pas de limite … 5 Août 1992 : décès de Jeff Porcaro (Toto) … Déclaration initiale: empoisonnement par un pesticide organophosphoré Rapport d’autopsie : arrêt cardiaque causé par la cocaïne… Explication toxicologique : association des 2 ! Rolling Stone, 1992

L’imagination n’a pas de limite … Toxicomane de 33 ans, découvert dans les toilettes d’une clinique, une seringue vide à ses côtés Inconscient, tremblements, sans π Scope : FC à 150/min SMUR : CGS 15, PAS 80 mm Hg, FC 70/min. Examen clinique et ECG normaux.

L’imagination n’a pas de limite … Explications du patient… La veille : injection IV d’adrénaline (0.5 mg) + oxazepam per os avec obtention d’un effet psychostimulant. Tentative du jour : injection de dobutamine … Lapostolle, Ann Int Med 2002, 136: 174-5

Le cannabis

Cannabis: en première position ... • Connu depuis des millénaires (chanvre indien) • Utilisé pour ses vertus médicinales ou rites funéraires • Cultivé dans les régions montagneuses et sèches • Producteurs: Maroc (1e exportateur), Croissant d ’Or (Afghanistan, Pakistan), Amérique Latine et Afrique • Consommation: fumé avec du tabac • Image hédoniste et branchée (marijuana) (Shit)

Un principe actif: le THC (tétrahydrocannabinol) • Métabolisme hépatique • Demi-vie d’élimination de 7 jours • Dépistage prolongé dans les urines (jusqu’à 30 jours) • Plusieurs récepteurs cannabinoïdes (2 clonés): CB1: SNC (ganglions base, hippocampe, cervelet, cortex frontal) Coordination mouvements, mémoire, processus cognitifs CB2: cellules immmunitaires immunomodulation Absence CB1 dans le TC = absence toxicité aiguë vitale • Modulation du système endocannabinoïde central potentiel thérapeutique (douleur, glaucome, ischémie cérébrale, gliomes) • Augmentation de l’activité dopaminergique des voies mésolimbiques (nucleus accumbens) renforcement positif de l’appétence aux drogues

Toxicités ? • Effets: euphorie, apaisement, somnolence • Toxicité aiguë: Tachycardie,bouche sèche, nausées, yeux rouges Perturbation de la mémoire immédiate, perception visuelle, du temps et de l’image corporelle • Risques: incoordination motrice, confusion, panique • Consommation aux long cours: dépendance psychique (1 usager/10), anxiété, troubles de l’humeur, intellectuels (échec scolaire), psychose (schizophrénie x50), suicide (débattu) Fergusson DM. Addiction 2003 Hickman M. Addiction 2004 Andreasson S. Lancet 1987 Zammit S. BMJ 2002

L’ecstasy et les amphétamines

La métamphétamine ou “speed“ •  Synthétisé en 1919 par chimiste japonais (kamikazes) •  Utilisé comme antidépresseur (30s) puis anoréxigène (40s). •  Usage récréatif (50s) • Formes: surtout sniffés - Ice ou “glace“ pour la forme aisément vaporisable - Crank ou “cristal“ pour la forme salifiée hydrosoluble. • Synthèse: à partir de pseudo-éphédrine

La métamphétamine Aux USA: 12 M ont déjà testé 6% élèves de terminale ont testé 1,5 M de consommateurs réguliers 17 000 labos démantelé en 5 ans Meth house, Meth kids, Crystal Meth Anonymous Extension dans la région pacifique

Une famille : les amphétamines 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine Synthèse en 1914 : psychostimulant anorexigène Usage détourné Anodin jusqu'à la fin des années 1980 Green AR, Psychopharmacol, 1995

Bismuth C. Concours Médical, 2001 Un design : le comprimé Bismuth C. Concours Médical, 2001

Une loterie : le comprimé 651 échantillons : 43 molécules identifiées • MDMA : 41 % de 0,2 à 97 % par échantillon • Amphétamines : 6 % • Caféine, Cocaïne, LSD, THC : 5 % • Chloroquine : 4 %, • Kétamine, g-OH, héroïne… Galliot, Psychotropes, 2000 Galliot, Presse Med, 1999 Sherlock, J Accid Emerg Med, 1999 Wolff, Lancet, 1995 « Users of esctasy… a form of lottery »

Une quête : l’hyperactivité sociale - à partir de 75 mg de MDMA, durée 3 à 6 h - Psychostimulation Ouverture d'esprit Confiance en soi Facilitation du rapprochement avec les autres Insouciance / Euphorie Sensations exacerbées Propriétés psychodysleptiques Inconstantes Méconnues Rarement recherchées Peroutka SJ. Neuropsychopharmacol, 1988

Effets secondaires mineurs Sensations de chaud et froid Moiteur des mains Sueurs Tension des mâchoires Nausées et vomissements Insomnie Troubles de la concentration Perte d'appétit Sécheresse buccale Envie impérieuse d'uriner Mydriase Tachycardie signes objectifs Augmentation de pression artérielle "Prix à payer" : Désagréments > danger Peroutka SJ. Neuropsychopharmacol, 1988

Un danger : le risque de décès Effets secondaires mineurs : attendus et tolérés Effets secondaires graves --> décès Décès Sans surdosage ni consommation chronique Pour prise unique, dose inférieure à 150 mg Dowling GP. JAMA, 1987 Henry JA. BMJ, 1992

Un phénomène : l’agrégation Phénomène reproduit lors d’une « rave » + + +++ Syndrome sérotoninergique + Hyperactivité motrice = Hyperthermie Green AR. Psychopharmocol, 1995

Une constante : l’hyperthermie Hyperthermie maligne : origine multifactorielle • Les circonstances de prises incriminées… Milieu confiné Phénomène d’agrégation Effort physique Fatigue non ressentie Vasoconstriction cutanée Déshydratation Rittoo DB. Lancet, 1992

Un risque : le décès Le plus souvent, Trouble du rythme ou syndrome de multidéfaillance Hyperthermie maligne (43,3°C) État de mal convulsif Collapsus Coagulopathie Insuffisance rénale aiguë Hépatite fulminante Accident de la voie publique

Des effets secondaires graves Psychiatriques Cardiovasculaires: arythmies, HTA Neurologiques: Clonies Hypertonie + hyperréflexie --> rhabdomyolyse Convulsions --> État de mal Accidents vasculaires cérébraux (hémorragiques) Respiratoires Hépatique: hépatite, insuffisance hépato-cellulaire Métaboliques et biologiques: hyponatrémie, insuffisance rénale, CIVD

La prise en charge Traitements symptomatiques: Réhydratation + Correction des troubles électrolytiques Traitement de la rhabdomyolyse Hyperthermie: - Refroidissement : glace souvent utile - Benzodiazépines et curares peuvent aider - Dantrolène : efficacité incertaine, indication discutée - Périactine

l’analyse toxicologique sur site Une gageure : l’analyse toxicologique sur site • Réaction colorimétrique « Ce n'est pas parce que le MDMA est pur qu'il est anodin » ... mais rien ne vaut la prévention ! IREP. 1997 De la répression ... au testing 

Une inconnue : la toxicité chronique Déficit en neuromédiateurs Colado, Pharmacol Toxicol, 1999 Altérations des performances cognitives (mnésiques, verbales, psychomotrices, visuelles…) Mc Cann UD, Psychopharmacol 1999 Morgan MJ, Psychopharmacol 2000 Croft RJ, Am J Psychiatry 2001 Mc Cann UD, Arch Gen Psychiatry 2001 Autres atteintes : psychiatriques, cardiovasculaires, hépatiques, respiratoires, infectieuses … et sociales et judiciaires ...

Autres amphétamines de synthèse • MDA (methylenedioxyamphétamine), Adam, pilule de l’amour : plus toxique • MDEA (N-éthyl-3,4-ténamfétamine), Eve : plus sédatif que stimulant, courte durée • MBDB (N-méthyl-1-(3,4-méthylendioxyphényl)-2-butamine), Fido, Superman, Pastis • DOM (4-méthyl-2,5-diméthoxyamphétamine), STP (sérénité, tranquillité et paix) altération de la perception comme la mescaline. • DOB (4-bromo-dimethoxyamphétamine), Aigle Royal ou bromo-STP hallucinogène et sympathomimétique de longue durée (24 h), vasospame périphérique • 2C-B (4-bromo-2,5-diméthoxyphenetylamine), Nexus, bromo-mescaline, Venus, Erox, Zénith: effets hallucinogènes plus puissants, effets sympathomimétiques plus faibles. • 4 MTA (4-méthylthioamphétamine): antidépresseur IMAO-A sérotoninergique, sans hallucination, effets stimulants moindres, syndrome sérotoninergique et glaucome • PMA (4-methoxyamphétamine) ou PMMA (4-methoxyméthylamphétamine): IMAO-A psychostimulante et hallucinogène, effets lents poussant à la surconsommation, hyperthermie maligne, hémorragie cérébrale

Les pipérazines N-substituées Trafic et usage en croissance Absence de législation, « safe drugs » Synthèse en 1944, anti-hélminthiase pour bétail puis testé comme antidépresseur Noms de BZP : A2, Legal E, Legal X Noms de BZP + TFMPP : Herbal party pills, Pep original, Pep X, Pep Twisted, Pep Love, Flying Angel charge, euphoria, frenzy, jump, rapture, good stuff Effets: vomissements, palpitations, mydriase, anxiété, agitation, diaphorèse, céphalées, syncopes, convulsions Risque dépendance Facteurs de risque: terrain psychiatrique, co-ingestions

La cocaïne

Quelques dates dans l'histoire de la cocaïne : Historique Quelques dates dans l'histoire de la cocaïne : Civilisations Incas 1859 : "cocaïne" isolée - anesthésique local 1884 : premier anesthésique local Début du siècle : heures de gloire avec Freud 1903 : Coca-Cola* Années 80 : risque cardiovasculaire

La cocaïne en quelques chiffres … 2000 1990 Prix de 1 g (euros) 60-80 130-150 Saisie annuelle (kg) 1900 441 CA marché (millions euros) 2400 800 % consommateurs chez 18-44 ans 3,3 1,2 % usagers hospitalisés 30 5

Épidémiologie Aux États-Unis • En 1996: 15 % de la population 40 % des 25-30 ans ont consommé au moins 1 fois • Maternité de New-York : 14 % de dépistage positif. En France • Cocaïne : 1% des adultes en ont consommé. • Consommation en hausse.

Présentation Cocaïne (C17H21NO4) = Ester d'acide benzoïque Extrait du cocaïer (Amérique Latine) Poudre blanche, hydrosoluble, instable au chauffage “chlorhydrate” (alcaloïde) = forme pure “crack” (free base) = chauffage cocaïne + bicarbonate de sodium précipité cristallisé qui se fume avec un effet explosif “speed-ball” = cocaïne + héroïne

Dépendance , consommation compulsive Propriétés pharmacologiques respectives du chlorhydrate de cocaïne et de crack N CH5 COOCH3 H cocaïne OCOC6H5 Voie nasale Voie pulmonaire Dépendance , consommation compulsive

Effets psychiques • Recherchés... violents, imprévisibles et intenses : Exaltation, euphorie, surestimation de soi, désinhibition, hyperactivité sociale et sexuelle • Secondairement "crash" - "post-coke blues" Dysphorie, anergie, anhédonie, anxiété et somnolence, pouvant persister plusieurs jours • Aux deux phases Conduites délictueuses auto ou hétéro agressives Troubles de l'humeur / des conduites alimentaires : fréquents

Effets cardiovasculaires Tachycardie (Sd adrénergique) HTA Troubles du rythme et de conduction (Effet stabilisant de membrane) Cardiopathie ischémique, infarctus du myocarde Mais aussi: - Hypertrophie ventriculaire gauche - Cardiomyopathies dilatées / Myosites - Dissections aortiques et coronaires

Effets neurologiques • Tremblements • Convulsions déclenchées par une stimulation extérieure • Accidents vasculaires cérébraux (ischémiques ou hémorragiques) Aux États-Unis: Cocaïne : 1ère cause d'AVC < 35 ans Fréquence accrue avec le "crack"

Effets respiratoires • Tachypnée • Bronchodilatation • Oedèmes pulmonaires lésionnels • Pneumothorax, pneumomédiastin (crack "sniffé")

Traitements Sédation et tranquillisants: Benzodiazépines Antiépileptiques Restauration hémodynamique • Le labétalol (Trandate®) :  et b bloquant - contrôle de la tension artérielle + durée de vie courte - évite vasoconstriction périphérique et coronaire () et bronchospasme () • Nitroprussiate de sodium, dérivés nitrés, - bloquants et inhibiteurs calciques

L’héroïne et les opioïdes de substitution

Objectifs de la substitution Stabiliser la consommation de toxiques illicites Diminuer l’usage de la voie intraveineuse Favoriser l’insertions des toxicomanes dans des processus thérapeutiques et sociaux Élaborer une vie sans dépendance Henrion. Bull Acad Med, 1997 Actuellement: 90 000 toxicomanes sous Subutex 6000 toxicomanes sous Méthadone

Évolution du nombre d’interventions du SAMU 93 de janvier 1995 à décembre 1999 pour une intoxication aiguë sévère aux produits opiacés / opioïdes : Intoxications aux opiacés/opioïdes Fatal Non Fatal Gueye P, et al. Addiction 2002; 97:1295-304.

Circonstances d’intoxications Développement d’un trafic Mésusage Associations aux benzodiazépines Drummer. Am J Forenscic Med Pathol, 1992 Tracqui. Presse Med, 1998

Tableau clinique : le syndrome opioïde Tableau typique De l'empoisonnement par l'opium • Contraction de la pupille dans 19/20ème des cas. • La respiration semble souvent comme suspendue. • Les muscles sont dans le relâchement, le malade est immobile. Roche, Précis de Médecine, 1844

Pièges de l’analyse toxicologique Une recherche urinaire négative … n’élimine pas une intoxication par méthadone, buprénorphine ou dextropropoxyphène … Une recherche urinaire positive… peut s ’expliquer par la prise d’un sirop codéiné

Propriétés pharmacologiques de la buprénorphine Effet plafond pour l’action analgésique et les effets respiratoires: - dans les modèles animaux - dans les études cliniques chez le volontaire sain

Dépression respiratoire profonde et soutenue en cas d’association Étude des effets respiratoires de la buprénorphine en association Dépression respiratoire profonde et soutenue en cas d’association d’une dose unique de buprénorphine et de benzodiazépines Buprénorphine (30 mg/kg IV) ± Midazolam (160 mg/kg IP) P. Gueye, et al. Toxicol Sci, 2002

Variabilité inter-individuelle de la réponse à la méthadone Dose de méthadone nécessaire à une réponse thérapeutique optimale : 54,3 ± 27,9 mg/jour Nb de patients traités 5 120 Facteur 24 Etude descriptive Dose requise (mg)

Causes possibles de la variabilité interindividuelle CYP 3A4 (variabilité d’expression, inductible) CYP2D6 (polymorphisme génétique, énantioséléctivité), CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19 P-glycoprotéine (polymorphisme génétique, énantioséléctivité), autres transporteurs Alpha 1 glycoprotéine acide (polymorphisme génétique, énantioséléctivité, conc pathologies, stress) Récepteurs µ (polymorphisme génétique, énantioséléctivité,), D2 (polymorphisme génétique), COMT Thérapeutiques concomitantes, prise d’autres substances Pathologies associées Facteurs psychosociaux

Le GHB

Historique: - Créé en 1961 par le Pr. Laborit pour ses propriétés anesthésiques Anesthésique réservé à l’usage hospitalier Production artisanale aisée : poudre, solution aqueuse, granulés Psychostimulant, substitut aux amphétamines et à l’ecstasy Consommation festive (Grievous Bodily harm, Liquid Ecstasy, Fantasy, …) Dans la liste des stupéfiants depuis 2002 - Retrait du marché aux USA

Autres précurseurs du GHB Rapidement converti en GHB in vivo Zvosec DL. NEJM 2001

Intoxications aiguës au GHB: Effets de courte durée: amnésie, ébriété, delirium, agitation, myosis, bradycardie, salivation, vomissements, hypothermie modérée, incontinence - Risques: convulsions, coma (durée 30-190 min), inhalation, traumatismes, dépression respiratoire modérée ( > 50 mg/kg) Antidotes sans efficacité constante, Physostigmine :plus efficace, mais risque de bradycardie ou de convulsions Midazolam ou propofol pour contrôle vidange gastrique et extubation Li J. Ann Emerg Med 1998 Nicholson KL. Drug Alcohol Depend 2001 Poison Centre California

Soumission chimique au GHB: Rapide, inodore, incolore, actif à faible dose Soluble en milieu aqueux ( incorporable dans une boisson) Désinhibition de la victime Amnésie des faits, impression de consentement Effet: 15-30 min après absorption; durée: 1h à 24h (selon dose)

Kétamine - Anesthésique détourné depuis les 80s - Ket, Ketty, Vitamine K, Spécial K, K-hole, Katovit (+ vit C et prolintane) - Sniffés pour ses effets hallucinogènes, insensibilité à la douleur voyage aux confins de la mort, expériences extra-corporelles - Risques : - troubles de la vision, de l’attention et de la mémoire - dédoublement de personnalité, psychose - indifférence au monde environnant - agitation - rhabdomyolyse - coma, dépression respiratoire - décès - Association opiacés, amphétamines, cocaïne, marijuana, éphédrine, sélégifine.

LSD ou “acide“ - Diéthylamide de l’acide lysergique, obtenu à partir de l’ergot de seigle - Mouvement psychédélique (USA, 60s), déclin (80s) puis nouvel essor - Formes: cp, buvard, micropointe (mine de crayon), bloc de gélatine, poudre - “Sandwich“: alterner buvard LSD et ecstasy /3h - Le plus puissant hallucinogène: fou rire incontrôlable, délire, synesthésies altération de la perception temps/distance, perturbations somesthésiques - Troubles végétatifs : mydriase, hypersudation / sécheresse, vomissements, palpitations, HTA, tremblements, incoordination motrice - Trip (de 5 à 12 h) suivi d’une redescente désagréable (confusion, angoisse, panique, paranoïa, phobies, délire) avec flash-back

La datura Historique Médecines traditionnelles (Chine, Amérique du Sud) Rites religieux ou initiatiques 1970-1980 : Fins récréatives, conduites d’expérimentation Effets recherchés : Délire hallucinatoire (15 min après ingestion, durée= 1 à 2 j) Toxicité : ATROPINE, SCOPOLAMINE (graines, fleurs, racines +++) antagonistes compétitifs périphériques et centraux de l’acétylcholine Syndrome anticholinergique dose-dépendant : • Agitation psychomotrice, confusion, convulsions, coma • Mydriase, trouble de l’accommodation, sécheresse muqueuse, rétention urine • Tachycardie sinusale, palpitations Décompensation psychotique Antidote = Physostigmine discuté, 1 à 2 mg IV en doses répétées Evolution: Favorable en 24 à 48 heures. Décès lié à des troubles du comportement.

Les poppers - Vasodilatateurs sniffés (nitrites de butyle et de pentyle) - Sensation de chaleur intense et de sensualité exacerbée - Bouffées vertigineuses immédiates - Effets secondaires: céphalées, vertiges, éruptions cutanées - Risque de méthémoglobinémie

Le Viagra • Association à d’autres drogues, comme l’ecstasy qui diminue les performances sexuelles mais ne neutralise pas la libido. • Danger de certaines combinaisons  (exemple: Viagra + poppers) avec un risque d’hypotension et d’insuffisance coronaire. • Effets secondaires : étourdissement, troubles visuels, priapisme.

Rohypnol: en perte de vitesse ... Flunitrazépam: usage détourné dans les 70s Noms de rue: roche, rophie, roofies, forget-me pill, rope, ... Effets recherchés: invincibilité, myorelaxation, amnésie, soumission Effets secondaires: vertige, flou visuel, confusion, amnésie antérograde, troubles digestifs, rétention aiguë d’urine et hypotension Dépendance physique et psychique Sevrage: convulsions Danger des associations: + alcool + opiacés Quasi-retrait du marché ==> Remplacement par clonazépam (Rivotril)

Club cocktails Une drogue améliore les sensations ou compense les effets négatifs de l’autre drogue Flip = MDMA + autre drogue Candy flipping = MDMA + LSD Hippy flipping = MDMA + champignon hallucinogène Love flipping = MDMA + mescaline Kitty flipping = MDMA + kétamine Elephant flipping = MDMA + PCP Robo Flipping = MDMA + dextrometorphane Nexus Flipping = MDMA + 2-CB Adam et Eve dans le jardin d’Eden = MDMA + MDEA + MBDB

Conclusion Nouvelles drogues = Nouvelle toxicité + Conduites addictives multiples et variables = inconnues nombreuses …