Médicaments Génériques & Exercice de la Médecine Cascade de Tamarza Médicaments Génériques & Exercice de la Médecine Professeur Emérite Ali BOUSNINA Association Tunisienne de Droit de la Santé 24 Mai 2007 Faculté de Droit et des Sciences Politiques de Tunis Campus Universitaire

Historique de la Médecine L’ Histoire de la Médecine se confond avec celle de l’Humanité Les premiers traces écrites ayant trait à la Médecine remonte au code d’Hammourabi au XVIIIe siècle avant JC. Code réglementant l’activité du Médecin :honoraires ,fautes professionnelles. En dissociant la Médecine de la Magie ,les savants grecs sont les fondateurs de la Médecine occidental L’apport de la médecine antique gréco -romaine ,chinoise , indienne ,égyptienne L’apport de la civilisation arabo-musulmane: Razi , Avicenne, Ibn Nefis , Ezzahraoui Ecole Médicale de Kairouan :Ishak Ibn Omrane, Ibn Al Jazzar.

Exercice de la Médecine La Médecine est une Science et un art. Relation Médecin –Malade est basée sur la confiance . Le Médecin est tenu à une obligation de moyen et non de résultat: obligation de soins consciencieux ,attentifs et conformes aux données actuelles de la science à la date des soins .

Médecine au XXI e siècle Les Apports cumulés de plusieurs civilisations , les innovations technologiques du XX e siècle ont abouti à une fabuleuse révolution médicale innovations : Thérapeutique (vaccins, anti-bio,anti -diab, hta,cancer,antalgiques ,IPP,AINS … diagnostique : imagerie médicale (radio , echo - doppler,coronaro,fibro ,IRM, Scanner) chirurgicale:cec,anesthésie,laparoscopie, micro chirurgie ,greffe d’organes ,dialyse , prothéses artificielles,angioplastie ,

Exercice de la Médecine Le premier texte réglementant l’Exercice de la Médecine en Tunisie est le décret beylical du 15 juin 1888 relatif à l’exercice de la médecine , de la chirurgie et de l’art des accouchements. L’ Ordre des Médecins de Tunisie est institué par le décret beylical du 12 juin 1941 . Après l’indépendance: Promulgation de la Loi du 15 mars 1958 régissant l’exercice et l’organisation de la profession médicale amendée par la par la loi du 13 mars 1991 Promulgation du premier Code de Déontologie Médicale par la loi du 20 octobre 1973 , amendé le 17 mai 1993. Premier Président du Conseil de l’Ordre :Dr Mahmoud Matri .

Acquis de la Tunisie La Tunisie indépendante a misé sur l’enseignement , la santé et l’émancipation de la Femme. Formations médecins , pharmaciens ,dentistes ,para - médicaux. Facultés , Hôpitaux Hospitalo – Universitaires, Régionaux , locaux, Centres spécialisés et laboratoires de recherche ,cliniques privées: Couverture sanitaire ,centre médecine de base , PMI , médecine de pointe (équipement , chirurgie cardio-Vasculaire greffe d’organe ,amélioration des indicateurs de santé) Industries pharmaceutiques : Pharmacie Centrale , Siphat , Adwya,SAIPH,Medis,Sanofi - Aventis Organismes de Sécurité sociale : CNSS(1944,1958,1960),CNRPS(1959 ,1975) autres Assurances :mutuelle et services médicaux des sociétés nationales ,banques ,assurances groupes. A partir du 1Juillet 2007 : CNAM.

1 Juillet 2007 : Entrée en vigueur de la CNAM Consolidation des acquis sociaux Convention des Médecins, Pharmaciens, Laboratoires d’analyses, des Chirurgiens Dentistes et para médicaux. Remboursement dans le public & privé des actes des médicaments et des hospitalisations,accouchement Remboursement sur le générique le « moins disant » et bio équivalent. Substitution et responsabilité du pharmacien

Définition LE MEDICAMENT « On entend par médicament, toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. »

Définition LE MEDICAMENT Spécialité pharmaceutique : « tout médicament préparé à l'avance, présenté sous un conditionnement particulier et caractérisé par une dénomination spéciale. » Des contraintes réglementaires régissent la mise sur le marché de ces biens de santé, afin d'assurer leur qualité, leur efficacité et leur innocuité. L'acte de naissance de la spécialité pharmaceutique est une décision administrative : L'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)

Un produit de consommation particulier LE MEDICAMENT Un produit de consommation particulier 1- Il a une vocation de santé publique : c'est un produit réglementé qui n'est pas soumis aux mêmes lois de l'offre et de la demande qu'un produit de consommation courante. 2- Il a un mode de financement spécifique : dans le cadre de la solidarité collective, les organismes de protection sociale peuvent prendre en charge une partie ou la totalité de la dépense pharmaceutique.

Un produit de consommation particulier LE MEDICAMENT Un produit de consommation particulier 3- C'est un produit actif nécessaire à la santé, mais qui peut comporter des risques : c'est pourquoi la totalité du cycle (production, dispensation, récupération) du médicament est très étroitement encadrée et confiée à la responsabilité de pharmaciens. 4- C'est un bien industriel : il est fabriqué par des entreprises dont la rentabilité est coûteuse.

LE MEDICAMENT Les particularités du médicament entraînent un certain nombre de codifications : 1- Le médicament, l'information qui l'accompagne, sa production, sa distribution, sa prescription, sa dispensation ainsi que son utilisation sont soumis à une réglementation rigoureuse. 2- L'industrie pharmaceutique qui gère la recherche, le développement et la fabrication des médicaments est soumise à des règles de bonnes pratiques.

LE MEDICAMENT Les particularités du médicament entraînent un certain nombre de codifications : 3- La dispensation fait suite à une prescription médicale. Le médecin et/ou le pharmacien vérifient le bien-fondé de la prise du médicament et indiquent au patient les conditions de bonne utilisation et la posologie à respecter (durée du traitement, nombre et modes de prises...). précise, le cas échéant, les interactions pouvant se produire avec d'autres médicaments ou substances (alcool...) et la survenue éventuelle d'effets indésirables.

LE MEDICAMENT Les particularités du médicament entraînent un certain nombre de codifications : 3- Une notice obligatoire est incluse dans chaque boîte les mentions réglementaires : la Dénomination Commune Internationale (DCI) ; le nom du laboratoire et du fabricant ; la composition ; date de fabrication et expiration les précautions d'emploi ; le mode d'emploi et la posologie ; elles informent également l'utilisateur sur les règles de bon usage du médicament  et les conditions de sa conservation.

Le mauvais usage du médicament LE MEDICAMENT Le mauvais usage du médicament 1- L’automédication « sauvage » 2- La mauvaise observance 3- Le dopage dans le sport 4- L’utilisation des médicaments comme Stupéfiant ou « Drogue »

Chronologie INNOVATION THERAPEUTIQUE

Chronologie INNOVATION THERAPEUTIQUE

Chronologie INNOVATION THERAPEUTIQUE

LE MEDICAMENT Les avancées thérapeutiques ont largement amélioré l'espérance de vie et le niveau de santé. Elles sont le fruit des investissements de recherche en croissance continue, conduits par l'industrie du médicament.

LE MEDICAMENT De 100 000 molécules criblées - 10 feront l'objet d'un dépôt de brevet et 1 : Médicament Princeps parviendra à passer toutes les étapes de tests et d'essais cliniques, le chemin de l'innovation est long jusqu'au malade (12 ans en moyenne), complexe et coûteux. La mise au point d'une nouvelle molécule ou Princeps représente un investissement d'environ 1,4 Milliards DT.

LE MEDICAMENT Le brevet, essentiel au financement de la recherche, permet de protéger l'innovation pendant 20 ans. Il peut être prolongé d'une durée maximale de 5 ans par un Certificat Complémentaire de Protection. Le brevet débute dès que la molécule (princeps) est identifiée. Ainsi en Médecine et dans l’Industrie Pharmaceutique les découvertes appartiennent à l’humanité au bout de 20 ans

Le brevet, essentiel au financement de la recherche, permet de protéger l'innovation pendant 20 ans. Il peut être prolongé d'une durée maximale de 5 ans par un Certificat Complémentaire de Protection. Le brevet débute dès que la molécule est identifiée. Série de tests préclinique et clinique qui s’étendent sur une dizaine d’années… Démarches pour obtenir l’AMM. Ainsi le médicament ne serait donc en réalité protégé par le brevet qu’une dizaine d’années

On l'appelle médicament générique. LE MEDICAMENT Donc lorsqu'un laboratoire met au point un médicament, il garde l'exclusivité de sa commercialisation jusqu'à l'expiration du brevet et jusqu'à l'expiration de la durée de protection des données de l'AMM; une copie du produit original peut ensuite être développée et commercialisée par un autre laboratoire. On l'appelle médicament générique.

LE MEDICAMENT GENERIQUE Les médicaments générique sont des copies de médicaments princeps tombés dans le domaine publique, contenant la même quantité de principe actif et présentés sous la même forme pharmaceutique. Ces médicaments doivent être des équivalents thérapeutiques au produits princeps et sont de ce fait interchangeables. Ils doivent en outre présenter un avantage économique. » Article 6 arrêté Ministre SP du 10 septembre 1996 & comité ad’hoc 1999

LE MEDICAMENT GENERIQUE Les freins aux Génériques Qualité douteuse ? Absence de contributions pour la recherche ? Prix faibles ?

LE MEDICAMENT GENERIQUE Les freins Génériques et qualité Produit efficace si 1 – Etude de Bioéquivalence 2 – Qualité de la MP 3 – Conditions de Fabrication

1 – Bioéquivalence Par définition : un médicament doit apporter au patient avec chaque unité de prise, la dose correcte nécessaire et attendue pour soigner sa pathologie. Cette qualité doit se vérifier de façon reproductible tout au long de la vie du produit, depuis sa libération jusqu’à la fin de la durée de sa validité. Source OMS

Biodisponibilité et Bioéquivalence La biodisponibilité est un attribut important des formes pharmaceutiques orales des médicaments à effets systémiques. La biodisponibilité est définie comme 1- la fraction de la dose de médicament absorbé qui pénètre dans la circulation générale 2- et la vitesse à laquelle s'effectue ce processus

Biodisponibilité et Bioéquivalence Dans certains cas, l'excrétion urinaire du médicament, de ses métabolites, ou des deux peut être utilisée pour calculer la biodisponibilité et établir la bioéquivalence. S'il est impossible d'effectuer une étude de biodisponibilité fondée sur une méthodologie adéquate, on peut recourir à d'autres études et notamment l'équivalence thérapeutique établie au moyen d'études cliniques.

Biodisponibilité et Bioéquivalence Exceptions exigeant la modification de la méthodologie Formes pharmaceutiques à libération modifiée Pharmacocinétique complexe ou variable Cinétique non linéaire, Effet important du premier passage hépatique (supérieur à 40 p. 100), Paramètres cinétiques variables attribuables à des phénotypes génétiques différents, Effets stéréochimiques comme une inversion in vivo de la configuration Demi-vie efficace de plus de 24 heures (Fluoxétine + 36h).

Biodisponibilité et Bioéquivalence Les données des essais permettent d'établir une courbe de la concentration du médicament dans le plasma, le sang ou le sérum en fonction du temps. De cette courbe sont calculés plusieurs paramètres pharmacocinétiques importants, SSC : la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps : permet d'estimer la quantité de médicament absorbée dans la circulation générale C max : la concentration maximale observée t max est le temps auquel Cmax est atteint (qui reflète la vitesse d'absorption)

Courbes de concentration en fonction du temps (sujet A) C max t max SSC

Biodisponibilité et Bioéquivalence Si «Bioéquivalence» Mêmes effets systémiques que le produit de référence lorsqu'il est administré à des malades dans les conditions précisées sur l’AMM. Sécurité et efficacité et économie.

Courbes de concentration en fonction du temps A / DILACOR 4mg B/ CORVASAL 4mg C max SSC t max

Courbes de concentration en fonction du temps A / Métabolite DILACOR 4mg B/ Métabolite CORVASAL 4mg C max SSC t max

Biodisponibilité et Bioéquivalence Produits d'essai et de référence sont ainsi bio équivalents si : Leur forme galénique (présentation) est la même S'ils contiennent la même dose des mêmes Prencips Actifs Et si les profils du médicament, et ou de ses métabolites sont semblables.

… Coût ? Comme on peut l’imaginer : Le Coût de l’étude de bioéquivalence dans des centres agrées varie de 65 000$ à 150 000$ l’essais sur un échantillon de 20 volontaires.

LE MEDICAMENT GENERIQUE 1/ Attitudes des Patients ? Un des principaux freins semble provenir de l’attachement de certain à leur traitement. Ils craignent qu’un changement de conditionnement, de couleur, ou de nom du médicament n’ait une mauvaise influence sur le résultat de leur traitement. C’est souvent le cas avec les produits pour les pathologies chroniques, où les patients refusent la substitution de peur de remettre en cause un équilibre déjà fragile. 2/ Attitudes des Médecins ? Attachement aux médicaments princeps ? préjugés sur les génériques ? influences des laboratoires ? manque d’informations objectives?

LE MEDICAMENT GENERIQUE Ces réticences, ces effets psychologiques, ne proviendraient -ils pas d’un manque d’information et de communication scientifique autour du générique ? Il faut alors faire disparaître les craintes des patients : Par une relation triangulaire de confiance à instaurer entre : Médecin – Malade - Pharmacien. Rôle que doit jouer en premier l’industrie pharmaceutique pour que le générique entre dans les mœurs et soit enfin perçu tant par les pharmaciens que par les médecins et les patients comme un médicament comme les autres.

LE MEDICAMENT GENERIQUE Il faut rappeler que la qualité du générique est désormais garantie par le label que constitue l’obtention d’AMM. L’AMM est obtenue après évaluation de plusieurs comités d’Experts … identique à celle des princeps : Dossier Matière Première (MP – DMF) Dossier de fabrication (Processus de fabrication depuis le début à fin : produit fini - Validation) Dossier de Contrôle : MP – Produit semi fini – Produit Fini - Validation) Dossier Stabilité Certificat BPF Bioéquivalence

LE MEDICAMENT GENERIQUE La Tunisie pour tracer et contrôler la qualité des médicaments s’est dotée de structures compétentes et reconnues par L’OMS et le CIO. Centre National de la Pharmacovigilance Direction de la Pharmacie et du Médicament Laboratoire Nationale du Contrôle du Médicament Direction Générale de l’Inspection Pharmaceutique Comité National d’Ethique Laboratoire Nationale du Contrôle Antidopage Garantir la Qualité du médicament vendu en Tunisie

LE MEDICAMENT GENERIQUE 2- Qualité : Matière Première Le principe actif rigoureusement identique qualitativement et quantitativement au princeps. Conformité aux Bonnes Pratiques de Fabrication BPF ou GMP Pharmacopée (EUR, US, Jap, GB) DMF : Drug Master File AMM de la MP (matière première - Principe Actif) Mode de Synthèse et de fabrication de la MP Contrôle de sa qualité et dosage des impuretés

LE MEDICAMENT GENERIQUE DMF Le DMF, équivalent de l’AMM, lie le fournisseur au fabricant qui est informé de toutes modifications. Le fournisseur communique pour cela des informations confidentielles relevant du « know how » industriel au fabricant : lui permettant de vérifier la qualité : partie ouverte « open part » aux autorités d’enregistrement DPM & LNCM : lui permettant de contrôler la qualité : partie fermée « closed part »

LE MEDICAMENT GENERIQUE Qualité totale : Surtout sur Matière Première le type de la Matière Première Exemple : Forme cristalline ? ou Amorphe Exemple de l’Atorvastatine cristalline Activité identique à l’amorphe Mais impuretés de la cristalline moins nombreuses

Amorphe

& Torva@

Ainsi, l’AMM engage le fabricant a : AMM & GÉNÉRIQUE Ainsi, l’AMM engage le fabricant a : 1- Ne pas changer de fournisseur de matière active sans avoir fourni aux autorités un nouveau D.M.F et une validation… 2- Informer l’utilisateur sur les excipients à effet notoire : Excipients allergisants : huiles d’arachide, dérivés mercuriels, colorants, Excipients contre indiqués dans certains cas d’intolérance : aspartam, fructose, lactose, Excipients apportant une valeur énergétique : Saccharose, Glucose, Éthanol, Sodium et Potassium

LE MEDICAMENT GENERIQUE 1- Matière Première - Conclusion : DMF « Oui », sources d’approvisionnement multiples, de rapport qualité / prix très variable en fonction de la présence ou absence du dossier DMF De plus, les standards de qualité demandés aujourd’hui par les autorités de santé (DPM & LNCM) sont très élevés et garantissent une conformité aux normes en vigueur les plus strictes.

Température, humidité, air … Qualité / Prix 3 – Conditions de fabrication : Qualité ? La qualité globale d’un médicament ne dépend pas uniquement du contrôle analytique mais aussi des conditions dans lesquels il a été produit : son environnement Température, humidité, air …

2- La qualité du Produit et son contrôle (Coût) Qualité / Prix 2- La qualité du Produit et son contrôle (Coût)

Place du Générique – Pays développés

Nous prouvons aujourd’hui que le Générique contribue à l’économie de Santé (Source IMS et prix Public – Janvier 2007) : Origine Origine

Le générique a élargi le marché en « démocratisant » le médicament Quelques Chiffres Le générique a élargi le marché en « démocratisant » le médicament

ECONOMIE DE DEVISES

Nous devons aujourd’hui comprendre que le Générique a : Démocratisé le médicament… Encouragé les multinationales à s’installer en Tunisie & Sous licence + transfert de technologie … Sélectionné les molécules innovantes vendues en Tunisie…

Fabrication locale + Générique Contribuent à maîtriser l’économie de Santé Disponibilité Maîtrise de la technologie Création d’emplois Investissements locaux & internationaux Économie de devise Démocratisation du médicament Tabarka

Conclusion La Tunisie a misé depuis l’indépendance dans l’Enseignement et la Santé :Elle a gagné son pari. L’OMS a décernée la médaille d’Or au Président Ben Ali en reconnaissance à tous les acquis de la Tunisie dans le domaine de la Santé. Pour consolider ces acquis, la Tunisie a réformé et adapté son système de sécurité sociale par la création de la CNAM Ce changement impose une nouvelle approche de l’exercice de la Médecine en Tunisie qui continuera à être gérée par les conseils ordinaux respectifs et nécessite une adaptation à cette médecine coûteuse Mais la santé n’a pas de prix mais elle a un coût.