Sarcoïdose pulmonaire sévère Formes difficiles (Dc et tt) Dominique Valeyre AP/HP, Avicenne, Pneumologie Université Paris 13, EA2363 Dominique Valeyre, Université Paris 13, Avicenne, Bobigny SPIF 07 03 09 Avicenne 01 11 2011

Déclaration de conflits d’intérêts → Investigateur principal de l’essai de phase II: Centocor (Infliximab) dans la sarcoïdose → Investigateur principal de l’essai de phase II: Centocor (anti TNF vs anti-IL12 vs placebo) dans la sarcoïdose → Investigateur principal ou investigateur dans plusieurs essais dans la FPI: INSPIRE (IFN); BUILD 1 et BUILD III (bosentan); CAPACITY (pirfenidone); BIBF (anti-tyrosine kinase); MUSIC (macitentan); membres de plusieurs steering comittees; membre d’un conseil scientifique

Plan de l’exposé Introduction Diagnostic Formes sévères Traitement Pathogénie GSF

Introduction Diagnostic Traitement Présentations protéiformes 80% des cas= typiques ou évocateurs 20%= Dc difficile: rareté; non spécifique; événement évolutif Traitement 50% des patients à traiter (immédiatement ou de façon différée) → surveillance jusqu’à la guérison Importance cruciale d’un tt à mon escient (au bon moment; avec le bon tt; aux bonnes doses; selon un bon monitoring) Diversité de la maladie et nombreuses options Difficulté à élaborer des recommandations Importance d’une bonne expertise Absence de centre de référence maladie rare

Critères diagnostiques Présentation clinique, radiologique et biologique typique ou compatible Mise en évidence de granulomes tuberculoïdes sans nécrose caséeuse Exclusion des autres granulomatoses Remarque: l’exigence sur les critères 2 et 3 est d’autant plus forte que le critère 1 est moins typique (DV)

Savoir différencier: Sarcoïdose typique confirmée Sarcoïdose compatible confirmée: → présentations rares avec éventuellement une particularité admise par la jurisprudence Présentation atypique devant faire exclure le diagnostic malgré les tentations ou trop de rapidité

Présentation typique Stade 1 typique latent ou avec uvéite; syndrome de Löfgren; atteinte cutanée; association atteinte thoracique et extra-thoracique

Sarcoïdose compatible mais peu typique à confirmer Clinique: Fièvre (contexte); tableau pseudo-asthmatique; syndrome cave supérieur Radiologique ADP ou atteinte pulmonaire unilatérale Images en plages ou VD prédominant Cavitations Compression GG Biologique Absence de lymphocytose au LBA; rapport CD4/CD8 < 1; RCT + Pathologie: GNS LE TABLEAU PEU TYPIQUE EST CONFORME A LA JURISPRUDENCE Autres critères: diagnostiques sont à remplir scrupuleusement; intérêt de certains résultats (TDM; LBA; ECA>2N; anomalies calciques; PET); confirmation lors de l’évolution

Difficultés Dc liées à l’histoire naturelle de la sarcoïdose Risque de défaut diagnostique (on ne pense pas à la sarcoïdose) Manifestation isolée peu fréquente (ORL; neuro et en particulier moelle épinière) Risque d’excès diagnostique Même si la sarcoïdose est confirmée, tout événement évolutif n’est pas nécessairement lié: nécessité d’adapter l’investigation

Présentation atypique devant faire rejeter le diagnostic Epidémiologie: exposition au Be Clinique: fièvre en dehors d’un cntexte précis Imagerie: ADP médiastinales atypiques; micronodulation « hématogène » ou centrolobulaire; signe du halo; épaississement secondaire d’une cavitation Biologie: hypogammaglobulinémie; hyperCa++ non réactive à 20 mg/j prednisone Pathologie: nécrose caséeuse ≠ nécrose fibrinoïde Traitement: modification de la sensibilité au tt: augmentation du seuil de réponse Distinguer: sarcoïdose + association morbide (aspergillose; MNT, lymphome; cancer etc…) vs autre diagnostic

Evolution et formes sévères

Chest-x ray stage I Erythema nodosum, acute uveitis Spontaneous healing < 12-36 months SARCOIDOSIS 1/2 Healing 1/2 Treatment required Chronic course > 36 months Black race Onset > 40 years old Chest-x ray stage III-IV Involvement of CNS, heart, lupus pernio, chronic uveitis, chronic hypercalcemia, nephrocalcinosis, bone 10-20% 0.8-5% Sequelae Death Pulmonary fibrosis ++ Heart, CNS

Incidence of death in sarcoidosis Systematic records The health improvement network (THIN) (computerised longitudinal primary care database) (UK)* Mortality rate ≈ 2.1 x comparison cohort (with age and for males) Registry of the County of Uppsala (Sweden)** At least 24% of deaths due to sarcoidosis National Center for Health Statistics from death certificates (USA)*** 64% of deaths due to sarcoidosis Mortality rate  for women (+30-40%) and for Blacks (x10) Maximal mortality rate is observed at a younger age in Blacks (35-54 yrs) than in Caucasians (>55 yrs) 64% according to *Gribbin 2006; **Hillerdal 1984;***Gideon 1996

Factors predictive of death in intrathoracic sarcoidosis Death of pulmonary cause occurs only in Stage IV patients* Vital capacity <1500 ml* FEV1<50% → x 4.2 mortality risk** Gender or old age at presentation are not predictive of death** *Baughman 1997; **Viskum 1993

Causes of death in sarcoidosis Lung involvement 65-87%; except in Japan Pulmonary fibrosis/cor pulmonale +++ Hemorrhage Other localizations Heart: 14%; 33%; 77%* CNS: 9% Liver: 9% Baughman,1997; Gideon 1996; *Iwai 1993; Huang 1981; Chappell 2000; Hillerdal 1984; Silzbach 1974; Neville 1984; Viskum 1993; Mayock 1963

Survie en cas de stade IV 5 10 15 20 25 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 S u r v i v a l Patients with Stage IV sarcoidosis Controls p=0.013 Time, years Nardi, soumis 2010

PH and sarcoidosis: survival in various contexts PH : factor of bad prognosis in sarcoidosis Patients wait listed for transplantation Shorr, Chest 2003 0.2 0.4 0.6 0.8 1 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Survival Months Survival : 73.5 % and 59% at 2 yrs et 4 yrs PH as cause of 4/7 deaths Nunes, Thorax 2006

Sarcoïdose pulmonaire sévère Formes particulières TVO HTP Stade IV Résistance tt Cavitations +/-Aspergillome

Patterns TDM et profil EFR Sarcoïdose stade IV Patterns TDM et profil EFR Fréquence: 5.5% au Dc et 10% lors suivi Baughman 2001; Ianuzzi 2007; Abesehra AJR 2000; Nardi 2009, soumis

Nardi, 2010 soumis Complications HTP* Aspergillome* Pneumothorax Infection mycobacterienne Pneumonie Embolie pulmonaire Insuffisance respiratoire aigüe Localisations extraP sévère %  30% 11% 9% 7% 6% 31% Traitements Corticoïdes Immunosuppresseurs OLD   94% 37% 12% Issue Transplantation Décès “Guérison” 3.5% 11.3% 19% * 10 patients ayant à la fois HTP et aspergillome Nardi, 2010 soumis

Sarcoïdose et HTP MVO • Prévalence 5-74% • Disproportionnée Septal veins intimal occlusive fibrosis: 5/5 n=5 (pulmonary explants) Chronic hemosiderosis: 5/5 Alveolar Haemorrhage Iron deposts in the elastic layer • Prévalence 5-74% • Disproportionnée • Mécanismes  Destruction of the capillary bed by lung fibrosis Hypoxaemia External compression of pulmonary arteries Portal hypertension due to sarcoid liver localization Specific vascular involvement (69 -100 %) • Venous involvement is predominant by far: Venous involvement: 92%, exclusive: 61% Mixed involvement: 31% Exclusive arterial involvement: 8% Rosen, Arch Pathol Lab Med 1977 Nunes, Thorax 2006

Sarcoïdose cavitaire Aspergillome Poor survival Stage IV Hemoptysis Poor survival Stage IV Variable prevalence Environemental factors ? ~4% des cas de sarcoïdose Phénotype: chronique; 50% stade IV; évolutivité; x-viscérale; sévérité; traitement >12 mois Complications: 35% des cas hémoptysies; aspergillome; autres surinfections; pneumothorax Tomlinson 1987; Wollschlager 1984; Israel 1982; Jones 1999 Hours Medicine 2007

Airflow obstruction Multiple mechanisms of A.O. for the same patient Investigations: PFT; CT; endoscopy Frequent main mechanisms Bronchial distorsion (stage IV) Bronchial granulomatosis (stage I–III) Less frequent mechanisms Bronchial compression by Adenopathies Localized bronchial stenosis (stage I-III) Distal bronchiolitis Airways hyperreactivity Bronchomalacia Naccache JCAT 2008

SE T1 gadolinium avant et après traitement CS Dumas JL Radiology 2000

Sarcoïdose médullaire T1 T2 T1 gado ● Syndrome médullaire svt associé à syndrome lésionnel ● Volontiers inaugurale et isolée ● Séquelles fréquentes Bradley, Sarcoidosis Vasc Int Lung Dis 2006; 23: 58-65

Sarcoïdose naso-sinusienne 1.6% des cas Isolée initialement (20%) Chronicité: 67%>15 ans Localisations sévères (lupus pernio, SN, œil, cœur) Traitement difficile Aubart, Medicine 2006; Meybeck Rev Mal Respir 2004; Zeitlin Am J Thinol 2000

a b c Sarcoïdose cardiaque ● 2ème cause de mortalité ● Manifestations: Troubles conduction (BBD+++) TV/ESV Dilatation VG Mort subite ● Maladie focale ou multi-focale ● Excellente réponse tt c Chapelon Medicine 2004

Sarcoïdose rénale ● 1.5% des cas; M/F ●  créatininémie; anomalies discrètes du culot U ● atteinte initiale ou différée (20%) ● atteintes MP et extraP typiques ● hypercalcémie=32% (50% l’été) ● fièvre initiale 20% ● réponse +++ prednisone ● évolution chronique ● amélioration incomplète fonction rénale (66% eGFR<60mL/mn/1.73m2) ● réponse finale prédite par réponse à 1mois ● réponse inversement corrélée / score fibrose Mahévas, Medicine 2009

Sarcoïdose et ITP Travail multicentrique du GSF de la SPLF > 20 cas Initialement sévère Réponse au nouveau management recommandé pour ITP primaire Sarcoïdose polyviscérale chronique Association vs partie intégrante?

Resistance to corticosteroids Rare → need to eliminate diagnostic errors TB or other infections; CBD; lymphomas Lung fibrosis Non compliance +++ Insufficient dose or association with an enzymatic inducer like rifampicine True resistance to corticosteroids Actual prevalence? Second line treatments MDR cases (including resistance to infliximab)

Prise en charge thérapeutique Médecine fondée sur les « preuves » Traitements « spécifiques » Traitements d’organes Transplantations Prévention et information Perspectives

Traitement fondé sur les preuves Essais contrôlés vs placebo Corticothérapie générale* (n=4) APS* (n= 1) CSI* (n=6) Méthotrexate (épargne) (n=1) Etanercept et OPH (n=1) Infliximab* (n=1) Infliximab et localisations extrapulmonaires (n=1) Remarques Impossibilité éthique de priver les cas sévères de tt → biais +++ sélection dans les essais Disparité de la maladie Groupes homogènes Nécessité de Scores validés Effet étayé individuellement par suspension/reprise Tt *localisations pulmonaires D Valeyre et V Cottin in « La pneumologie fondée sur les preuves », Margaux orange, 2008

Indications de la corticothérapie Atteintes extraP SNC et P Œil résistant tt local Coeur NS et larynx Rein Peau (sévère) Ca++ AEG etc… Atteinte pulmonaire Poumon /EFR Poumon (Rx) Stade II/III >6 mois Stade IV actif Sténoses br. HTP

CS: dose? quand? pour quelle durée? L’enjeu Urgence ? (NORB; cœur; SNC; rein etc…) Dose 1/3 à 1mg/kg/24h Bolus méthylprednisolone: OPH grave, SNC, rein? Résistance à tous les traitements Quand Immédiatement ou après recul → nouvelle atteinte; progression (poumon +++) Durée → = ou >12 mois → ne pas poursuivre si inefficace → > 12 mois: si rebond; phénotypes chroniques (SNC…)

APS et IS: dans quelles circonstances Molécules Méthotrexate 10/15/20 mg/sem per os ou IM Azathioprine 150mg/j Cyclophosphamide en bolus Leflunomide 10/20mg/j Mycofénolate mofétil Indications Résistance aux CS/CI/mauvaise tolérance/ épargne/ phénotypes chroniques sévères Efficacité f(localisations); délai de réponse > CS (3 → 8 mois) Lupus pernio → thalidomide Peau, hypercalcémie; poumon → APS Muscles → méthotrexate

Critère d’évaluation principal → CVF (% préd) à 24 semaines Infliximab et sarcoïdose Critère d’évaluation principal → CVF (% préd) à 24 semaines Baughman et al. Am J Respir Crit Care Med, 2006

Traitements d’organes Poumon OLD et O2 ambulatoire; antifongiques; embolisation artérielle bronchique; résection d’aspergillome; traitements « asthme »; diurétiques; anticoagulants; anti-HTP Cœur EES; antiarythmiques; IEC; β-bloquants; défibrillateurs implantables SNC Antiépileptiques; dérivation ventriculaire; psychotropes; prise en charge psychologique Rein antiHTA; IEC??? Endocrino Substitution souvent définitives

Pathogénie Facteurs génétiques prédisposant: BTNL2 Facteurs environnementaux et/ou infectieux BPC T régulateurs (PHRC) Troubles du métabolisme calcique Phénotypes cliniques Génétique/étiologie Granulomatose +/- diffuse ; atteinte d’organe +/- prononcée; fibrogénèse

Conclusion → est une maladie rare (prévalence 5-20/100 000)* La sarcoïdose → est une maladie rare (prévalence 5-20/100 000)* → soulève de difficiles problèmes thérapeutiques dans un quart des cas. La sarcoïdose est mal connue et insuffisamment prise en charge dans beaucoup de Centres où un préjugé erroné prévaut encore sur sa bénignité. Il faut améliorer la prise en charge pour réduire les pertes de chance des patients. Baughman RP, Sarcoidosis, 2006

Remerciements: → Equipe « thorax » d’Avicenne, AP/HP: H Nunes, JM Naccache, D Bouvry, Y Uzunhan (Pneumologie); M Brauner et PY Brillet (Radiologie); M Kambouchner (Pathologie); E Martinod, A Seguin, MD Destable (chirurgie thoracique); C Planès (Université Paris Nord, EA 2363) → GSF (groupe de travail de la SPLF): nombreux travaux et projets cliniques → Equipes de recherche correspondantes: A Calender et Y Pacheco (transmission génétique des formes familiales); G Miyara, G Gorochov et Z Amoura (T Régulateur); JF Bernaudin (fibrogénèse pulmonaire); M Mahevas; GenPhenSar (Pr J Müller-Quernheim)

GSF (1) Groupe de travail multidisciplinaire officiel de la SPLF: sarcoïdose + granulomatoses sarcoid-like (BPC; DICV; médicaments) > 10 disciplines (surtout P et MI) Chercheurs (génétique; biol mol et cell; immuno; épidémio; microbiologiste, méthodologiste) Toutes les régions; TOM-DOM; pays francophones et autres Moyens: locaux; frais; « PNDS » soutenu par SPLF

GSF- réalisations/objectifs Recherche 1 PHRC en cours: transmission génétique des formes familiales (plvt de 50/100 familles) 3 PHRC soumis: tt sarc rein (3 sociétés); réhabilitation dans stade IV; vaccination antigrippe Nbreuses études cliniques retro et prospectives « PNDS »: en cours avec HAS Relations avec Association Sarcoïdose infos Projet de plate-forme

Noor et Knox. Clin Dermatol 2007 Iannuzzi et al. N Engl J Med 2007