Prise en charge du patient infecté par le VIH V Delcey, P Sellier, S Mouly, P Clevenbergh, J-F Bergmann Service de Médecine Interne A Hôpital Lariboisière, 75010 Paris

Prise en charge du patient infecté par le VIH Découverte de la séropositivité et bilan initial Quand débuter un traitement antirétroviral ? Quel traitement instaurer ? Surveillance du patient sous traitement Quand changer le traitement ? Comment changer le traitement ?

2 paramètres essentiels CD4 et charge virale Le virus : 1 à 10 milliards de particules virales produites par jour Destruction progressive des CD4 et du système immunitaire (sans traitement la diminution des CD4 est d’env 50/mm3 par an conduisant à une maladie SIDA en 1O ans) Plus la charge virale est élevée, plus la destruction lymphocytaire est intense, plus l’évolution de l’infection vers le sida et la mort est rapide

Interpréter les CD4 NOM DE L’EXAMEN UNITES VALEURS DE REFERENCE Sous-population lymphocytaire CD3 ABS  Cells/µl 625-2460 CD3% Percent 60-90 CD3+/CD4+ (HELPER) ABS 423-1724 CD3+/CD4+ (HELPER) % 32-68 CD3+/CD8+ (SUPPRES) ABS Cells/µl 140-958 CD3+/CD8+ (SUPPRES) % 10-36 CD4/CD8 ratio Ratio 0.90-6

Facteurs influençant les CD4 Variation nyctémerrale et saisonnière; dénutrition Corticoides; Pathologie intercurrente; Co-infection; Variation inter-laboratoire; Attention au nombre absolu de globules blancs

Charge Virale VIH PCR VIH : exprimée en copies/ml ou en log de 10 Seuil d’indetectabilité : < 50 copies/ml ou 1,7 log Une variation de 0.5 log ou x3, /3 en valeur absolue est considérée comme significative

Objectifs du traitement antirétroviral Abaisser au maximum la charge virale Restaurer l’immunité Freiner (arrêter) la progression de la maladie

Bilan initial Examen clinique (sans oublier l’examen gynécologique) NFSplaq, iono sanguin, chol et TG CD4-CD8, charge virale VIH (CV), bilan hépatique, sérologies VHB et VHC Sérologie toxoplasmose, CMV, TPHA-VDRL, Rx thorax FO et virémie CMV si CD4 < 200/mm3

QUELS PATIENTS TRAITER ? Il n’y a pas de réponse univoque fondée sur les résultats d’un essai thérapeutique contrôlé La décision de débuter un traitement antirétroviral (ARV) doit être individualisée en comparant - les bénéfices escomptés = restauration immunitaire - Les risques encourus = complications à long terme Le choix du moment et des modalités du premier traitement antirétroviral s’envisage différemment selon qu’il s’agit d’un patient asymptomatique régulièrement suivi ou d’un patient pris à un stade avancé de la maladie, particulièrement à l’occasion d’une infection opportuniste

Patient VIH symptomatique Infection VIH symptomatique concerne les patients présentant une infection opportuniste ou une autre affection de la catégorie C de la classification CDC 1993 ou des symptômes marqués ou récidivants de la catégorie B (candidose oropharyngée sévère…)

Stade A Infection VIH asymptomatique Primo-infection (2 à 8 semaines après la contamination) Lymphadénopathie persistante généralisée Phase asymptomatique d’infection chronique cliniquement latente mais biologiquement active

Stade B Manifestations mineures : Angiomatose bacillaire Candidose oropharyngée Candidose vaginale persistante Dysplasie du col Leucoplasie orale chevelue de la langue Zona récurrent ou envahissant + d’un dermatome Purpura thrombocytopénique auto-immun Neuropathie périphérique

Stade C Sarcome de kaposi Lymphome de Burkitt Lymphome immunoblastique Toxoplasmose Pneumocystose Cryptococcose Infection à CMV, HSV Encéphalopathie VIH LEMP Septicémie à salmonelle Tuberculose, histoplasmose Infection à mycobactérie atypique Pneumopathie bactérienne récurrente Cryptosporidiose, isosporose, microsporidiose, coccidiomycose Candidose oesophagienne Sarcome de kaposi Lymphome de Burkitt Lymphome immunoblastique Lymphome cérébral primitif Cancer invasif du col Syndrome cachectique dû au VIH

Patient VIH + symptomatique Infection opportuniste sans traitement spécifique Infection opportuniste nécessitant un traitement spécifique Traitement de l’IO Traitement ARV + prophylaxie Iaire PCP et toxo Prophylaxie IIaire

Patients VIH + asymptomatique 200  CD4  350/mm3 CD4 200/mm3 Ou  15 % CD4  350/mm3 Ou  15 % CV  100 000 Copies/ml + CD4 stables CV  100 000 Copies/ml chute rapide des CD4 ARV + prophylaxie Iaire Pas d’ARV ARV Pas d’ARV Surveillance mensuelle CD4 et CV Surveillance trimestrielle CD4 et CV Surveillance mensuelle puis trimestrielle CD4 et CV ARV si détérioration des paramètres biologiques

Prophylaxie primaire des infections opportunistes La prophylaxie primaire de la pneumocystose et la toxoplasmose doit être systématiquement instaurée quand le nombre de lymphocytes CD4 est inférieur à 200/mm3 ou un pourcentage inférieur à 15 % des lymphocytes totaux (ces 2 valeurs peuvent être discordantes chez certains patients). La prophylaxie de référence est le cotrimoxazole : Bactrim adulte 1 cp / j , actif sur pneumocystis carinii et toxoplasma gondii. en cas d’allergie au cotrimoxazole, - pyriméthamine (malocid50 mg/semaine) + disulone (50 mg/j) ou - atovaquone (wellvone) 1 cm (5ml) X 2 /j En cas d’intolérance à ces 2 traitements, - aérosol de pentacarinat + pyriméthamine.

Prophylaxie Iaire (suite) en cas de sérologie toxoplasmose négative, il fait insister sur les conseils hygienodiététiques : - bien cuire la viande, - laver les fruits et les légumes et - éviter le contact avec les chats et leur litière et recontroler la sérologie tous les 3 mois. Si CD4 < 75/mm3 : ajouter une prophylaxie vis à vis de l’infection à mycobacterie atypique (MAC) : azythromicine

Prophylaxie secondaire Il s’agit du traitement d’entretien de l’infection opportuniste à posologie réduite. À poursuivre jusqu’à restauration immunitaire Peut être interrompu sous traitement ARV quand le taux de CD4 > 200/mm3 depuis au moins 6 mois

Objectifs du traitement antirétroviral Abaisser au maximum la charge virale Restaurer l’immunité Freiner (arrêter) la progression de la maladie Diminuer la contagiosité et donc réduire le risque de transmission horizontale ou verticale

Quel traitement débuter ? L’objectif du premier traitement antirétroviral est de rendre la charge virale indétectable à cours terme en quelques semaines, au maximum en 3 à 6 mois. Le traitement doit comporter l’association de 3 antirétroviraux afin d’éviter l’apparition de résistances

Les 3 classes d’antirétroviraux INRT INNRT IP Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la réverse transcriptase Inhibiteurs non nucléosidiques de la réverse transcriptase Inhibiteurs de la protéase

Cycle de réplication du VIH et cibles des ARV Inhibiteurs de la fusion particule virale mature VIH bourgeonnement adhésion fusion Récepteur CD4 membrane cellulaire Inhibiteurs de la fusion Co-récepteurs Action de la protéase assemblage pénétration cytoplasme Inhibiteurs de la transcription inverse NRTI, NNRTI traduction avec 1 ou 2 LTR ADN viral linéaire non intégré protéines de régulation ARNm non épissé ADN viraux circulaires complexe de pré-intégration transcription noyau ARNm multi-épissé ADN proviral intégré 4 D’après Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21) : 1614-22

INRT Zidovudine = AZT = rétrovir Lamivudine = 3TC = épivir Emtricitabine = FTC = emtriva Stavudine = D4T = Zérit Didanosine = DDI = videx Abacavir = ziagen Ténofovir = viréad Combinaison : AZT + 3TC = combivir 3TC + abacavir = kivexa FTC + ténofovir = truvada AZT + 3TC + abacavir = trizivir Chaque molécule a des effets indésirables propres et profil de résistance spécifique

INNRT Efavirenz = sustiva Névirapine = viramune Barrière génétique faible (émergence très rapide de résistance) Résistance croisée : 1 seule mutation induit un haut niveau de résistance aux 2 molécules

IP Fosamprénavir = telzir Indinavir = crixivan Ritonavir = norvir Lopinavir + ritonavir = kaletra Saquinavir = invirase Nelfinavir = viracept Atazanavir = reyataz Aptivus Les IP sont prescrites boostées par le ritonavir (puissant inhibiteur enzymatique) La résistance à une molécule est la conséquence d’un cumul de mutations

Traitement de Ière intention d’après le rapport Delfraissy 2004 2 inhibiteurs nucléosidiques (INRT) + 1 inhibiteur non nucléosidique (INNRT) ou 1 inhibiteur de protéase (IP) boosté par le ritonavir Zidovudine ou ténofovir + 3TC ou didanosine ou FTC ou abacavir Éfavirenz Ou névirapine Fosamprénavir ou Indinavir ou lopinavir ou saquinavir Autres choix possibles : 2 INRT + nelfinavir D4T + 3TC + 1 INNRT ou 1 IP/r AZT + DDI + 1 INNRT ou 1 IP/r AZT + 3TC + abacavir si CV < 100 000 copies/ml

Traitement ARV de Ière intention Le choix initial repose sur : l’efficacité virologique (combinaison avec 1 IP si infection opportuniste) Le désir de grossesse (éviter sustiva) L’existence d’une co-infection VHB VHC Les FDRCV Les autres traitements associés (association rifampicine-IP contre-indiquée)

Traitement des FDRCV Évaluation du score de risque cardiovasculaire Prévention active hygiénodiététique Activité physique et sevrage tabagique Surveillance poids, consommation OH et apport glucidolipidique

Consultation initiale : 8 à 15 j après le début du traitement S’assurer de la bonne compréhension du schéma thérapeutique Renouveler les conseils pour une prise optimale du traitement A jeun : ddI Au cours du repas : nelfinavir (Viracept) Détecter les difficultés d’observance Vérifier la tolérance initiale Réaliser un premier bilan bio de surveillance

Critères d’efficacité Amélioration clinique Diminution de la CV d’un log 10 copies/ml (réduction d’un facteur de 10) après 1 mois de traitement Indétectabilité (CV < 40 copies/ml) entre le 3ème mois et au plus tard le 6ème mois de traitement Remontée des CD4 (d’autant plus longue que le déficit immunitaire évolue depuis longtemps)

Suivi ultérieur La fréquence des consultations ultérieures est fonction de l’état clinique du patient, de la tolérance du traitement et des difficulté d’observance Si CD4 < 50/mm3 : FO et antigénémie CMV tous les 6 mois Consultation à M1 puis tous les 3 mois Surveillance clinique : poids, TA, dépistage lipodystrophie, troubles digestifs, signes d’hyperlactatémie (fatigue, amaigrissement, douleurs musculaires), neuropathie, risque cardiovasculaire Surveillance biologique : CD4 et CV 1X/mois puis/3mois, NFS, transaminases, fonction rénale, phosphorémie et protéinurie si ténofovir, bilan lipidique (cholestérol total, LDL, HDL et TG), glycémie à jeun, dosages plasmatiques des IP.

Les raisons d’un arrêt du traitement Slide #20: Main Reasons for Discontinuation of HAART Toxicity — the frequency and severity of side effects — of antiretroviral drugs is the number one reported reason for nonadherence and discontinuation of therapy.   These results, which show that toxicity is the major reason for discontinuation of HAART, are based on 862 antiretroviral-naïve subjects who participated in The Italian Cohort of Antiretroviral-Naïve Patients (ICONA) study.1 The pie chart shows that the main reason people discontinue therapy is because of toxicity, followed by poor adherence, and less commonly virologic failure.          Reference: d’Arminio Monforte A, Lepri AC, Rezza G et al. Insights into the reasons for discontinuation of the first highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen in a cohort of antiretroviral-naïve patients. AIDS 2000;14:499-507. d’ Arminio Monforte et al. AIDS 2000;14:499-507

SOMMAIRE

Lipoatrophie du visage Augmentation du tour de taille Lipodystrophie visage Lipoatrophie du visage Augmentation du tour de taille 10

Lipohypertrophie mammaire et abdominale OK CA fourni iconographie supplémentaire 11

Bosse de bison débutante 12

Pseudoveinomégalie 13