Réseau de santé Paris Nord Hépatite chronique C Traitement Marie-Pierre Ripault Service d’Hépatologie Hôpital Beaujon, Clichy

SYMPTOMES EFFETS SECONDAIRES Décision de traiter SYMPTOMES EFFETS SECONDAIRES EFFICACITE TOLERANCE VOLONTE COUT FIBROSE 2-4 FIBROSE 0-1 POUR CONTRE Asselah T, Boyer N, Marcellin P. Traitement de l’hépatite C. EMC 2003.

Schémas de traitement par bi-thérapie pégylée IFNpegα2b 1,5μg/kg/semaine SC + ribavirine 800mg/jour si poids < 65 kg 1000mg/jour entre 65 et 85 Kg 1200mg/jour si > 85 Kg OU IFNpegα2a 180μg/semaine SC + ribavirine Génotypes 2 ou 3 : 800mg/jour Génotypes 1,4 : 1000mg/jour si poids < 75Kg 1200mg/jour si > 75 Kg

Durée du traitement 24 semaines pour les génotypes 2 et 3

Quel bilan effectué avant le traitement ? (1) Bilan biologique Hémogramme, TP ASAT, ALAT, PA, γGT, bilirubine Glycémie (HbA1C), créatininémie, uricémie, cholestérol, triglycérides TSH, Ac anti-thyroïdiens Ferritinémie, CSS Ac anti-tissus βHCG Charge virale C (génotypes 1 et 4) AgHBs, AcHBc, AcHBs, HIV

Quel bilan effectué avant le traitement ? (2) Bilan cardiologique Si ATCD personnel cardiaque, ou diabète Systématique après 50 ans Bilan ophtalmologique Si diabète ou HTA En cas de cirrhose Echographie hépatique + AFP FOGD : HTP ?

Quelle surveillance au cours du traitement ? Clinique Biologique Hémogramme J14, J28 puis toutes les 4 semaines ASAT, ALAT, créatinine, uricémie, βHCG Glycémie, TSH ARN viral C Echographie hépatique, AFP (cirrhose)

Effets 2° thérapeutiques (1) Effets secondaires cliniques Syndrome pseudo-grippal Digestifs Psychiques Dermatologiques Respiratoires Endocriniens Oculaires

Effets 2° thérapeutiques (2) Effets secondaires biologiques Anémie hémolytique Neutropénie Thrombopénie Hyperuricémie Dysthyroïdie

Recommandations de modification de posologie de la bithérapie pégylée α2a RBV 600mg Arrêt RBV IFN 135/90/45 Arrêt IFN Arrêt IFN + RBV PNN <750 <500 Plaq 25000-50000 <25000 Hb (1) 8,5-10 <8,5 Hb(2) 2g(4sem) <12

Recommandations de modification de posologie de la bithérapie pégylée α2b Test de labo RBV 600 50% IFN arrêt Hb (1) <10 <8,5 Hb (2) 2g <12 GB <1500 <1000 PNN <750 <500 Pla <50000 <25000

Quelle surveillance après l’arrêt du traitement ? Hémogramme à S+4, TSH à S+12 Chez les répondeurs ALAT/mois jusqu’à S+24 ARN VHC QUALITATIF à S+12 et S+24 Chez les non-répondeurs

Hépatite chronique C Comment traiter un non-répondeur Hépatite chronique C Comment traiter un non-répondeur ? Marie-Pierre Ripault Service d’Hépatologie Hôpital Beaujon, Clichy

Non répondeurs 94 % 84 % 59 % 45 % IFN 6m 1989 IFN 12m 1994 IFN+Riba 1998 IFN-PEG+Riba 2001

COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR? Deux stratégies

- Traitement d’entretien COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR? Deux stratégies - Eradication virale - Traitement d’entretien

ERADICATION VIRALE

La probabilité d’éradication (RVP) dépend de: - Type de non réponse

- Type de traitement antérieur La probabilité d’éradication (RVP) dépend de: - Type de non réponse - Type de traitement antérieur

- Type de traitement antérieur - Causes de non réponse La probabilité d’éradication (RVP) dépend de: - Type de non réponse - Type de traitement antérieur - Causes de non réponse

- Type de traitement antérieur - Causes de non réponse COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR? - Type de non réponse - Type de traitement antérieur - Causes de non réponse

Type de réponses Réponse prolongée (RVP) Rechute (RR) Non-réponse (NR) ARN VHC indétectable 6 mois après l’arrêt du traitement (guérison) Rechute (RR) ARN VHC indétectable en fin de traitement et détectable après l’arrêt du traitement Non-réponse (NR) ARN VHC détectable en fin de traitement

Type de non réponse virologique 7 Vrai non répondeur 6 1ère phase Répondeur partiel 5 Répondeur lent 4 ARN VHC sérique 2ème phase 3 Limite de détection 2 Répondeur rapide 1 1 2 3 7 14 21 28 JOURS Neumann et al. 2000

- Type de traitement antérieur - Causes de non réponse COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR? - Type de non réponse - Type de traitement antérieur - Causes de non réponse

Type de traitement antérieur - Interferon standard - Bithérapie standard - Bithérapie pegylée

HALT-C RVP en fonction du traitement antérieur 50 p<0.0001 40 28% % 30 20 12% 10 IFN (n=219) IFN + RBV (n=385) Schiffman. Gastroenterology 2005

BEAUJON RVP en fonction du traitement antérieur 50 40 35% % 30 20 10% 10 IFN (n=49) IFN + RBV (n=50) Ripault. DDW 2003

RVP en fonction du génotype 50 37% 40 30 20 % 10 0% Genotype 2-3 Genotype 1 SVR Ripault. IASL 2004

RVP en fonction de l’histologie 50 40 32% 30 20 % 10 0% Pas de cirrhose Cirrhose SVR Marrache. J Viral Hepatitis 2005

RETRAITEMENT POUR ERADICATION Réponse partielle Non réponse Génotype 2-3 Génotype 1 Pas de cirrhose Cirrhose POUR CONTRE

P = P2 - P1 PROBABILITÉ (P) DE RVP Probabilité avec P2 = IFN PEG + RBV: IFN NR G1: P = 45% - 10% = 35% IFN+RBV NR G2: P = 90% - 55% = 35% Increase in treatment withdrawals for AEs (and to a lesser extent for abnormal labs) when increase duration of treatment

- Type de traitement antérieur - Causes de non réponse COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR? - Type de non réponse - Type de traitement antérieur - Causes de non réponse

Cause(s) de non réponse liées au malade: traiter avant - Alcool: arrêter - Excès pondéral: maigrir - Surcharge en fer: saigner - Psychologiques: préparer

Cause(s) de non réponse liées à une diminution de posologie: traiter pendant - Anémie: EPO - Neutropénie: GCSF - Dépression: anti-dépresseurs

PERSPECTIVES - Optimiser la bithérapie pegylée - Nouveaux médicaments

PERSPECTIVES - Optimiser la bithérapie pegylée - Nouveaux médicaments

Etude REPEAT Réponse Virologique à S12 IFN PEG alfa-2a 180 g + RBV (n = 469) 70 IFN PEG alfa-2a 360 g + RBV (n = 473) 62 60 p<0.0001 50 45 42 Patients (%) 40 p=0.003 30 25 20 20 13 10 ≥2-log10 <600 UI/mL <50 UI/mL Marcellin et al. AASLD 2005

PERSPECTIVES - Optimiser la bithérapie pegylée - Nouveaux médicaments

NOUVEAUX MÉDICAMENTS Nouveaux types d’IFN: Nouvelles “ribavirines”: Albuferon Nouvelles “ribavirines”: Levovirine Merimepodib Viramidine Inhibiteurs enzymatiques: Anti-polymerase Anti-protease

Merimepodib (VX 497) chez les non répondeurs (IFN+RBV) 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20 24 Mediane ARN VHC (log 10) PEG IFN + Riba PEG IFN + Riba + 25 mg VX 497 PEG IFN + Riba + 50 mg VX 497 Semaines Marcellin et al. EASL 2004

Viramidine Phase 2 Anemie Hemoglobine <10 g/dL 30% 27% 25% 20% 15% 11% 10% % 5% 2% 0% 0% 400 mg 600 mg 800 mg 1000/1200 mg Viramidine Ribavirine

Viramidine Phase 2 RVP 44% 37% 29% % 23% Viramidine Ribavirine 100% 75% 50% 44% 37% 29% % 23% 25% 0% 400 mg 600 mg 800 mg 1000-1200 mg Viramidine Ribavirine .

INHIBITEURS ENZYMATIQUES Anti-polymerase NM 283 (Idenix/Novartis) Anti-protease VX 950 (Vertex) Schering 503034

In this slide the median HCV RNA level is shown by dosing day. On the Y-axis the median log values are depicted and on the X-axis the days are indicated. The black line shows the RNA values of the 6 placebos which are overall unchanged. All dose groups showed a steep decline of RNA levels in the first 2-3 days. After 3 days a slower rate of RNA decline was observed in the 750 mg dose group, but the median HCV RNA was still decreasing at the end of 14 days. In dose groups 450 and 1250 mg the RNA levels remain more or less stable and rose slightly during the second half of the dosing period.

SCH 503034 ± IFN PEG α2b 1.5g/kg HCV-1, IFN Non-Répondeurs -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13 Jours HCV RNA Levels Change IFN PEG IFN PEG +200 mg SCH IFN PEG + 400 mg SCH )

TRAITEMENT D’ENTRETIEN

Traitement IFN et CHC Nishigushi. Lancet 2001

Traitement IFN et survie RVP Non traités NR N = 459 Imazeki. Hepatology 2003

TRAITEMENT DES NON REPONDEURS - La probabilité de RVP dépend du traitement antérieur, du profil de «non réponse», des caractéristiques du malade (génotype, cirrhose…) - L’éradication virale est rarement obtenue (10%) avec une bithérapie pegylée chez des NR à une bithérapie standard optimale - L’éradication virale est peut être obtenue avec une bithérapie pegylée chez des NR à une bithérapie standard sub-optimale

TRAITEMENT DES NON REPONDEURS - L’efficacité des nouvelles molécules (anti-protease, anti-polymerase…) reste à démontrer - Chez les malades avec maladie sévère, le traitement d’entretien est justifié s’il entraine au moins une réponse biochimique (ALT < 2N) - Ses modalités restent à déterminer

EN PRATIQUE

Non Répondeur

Non Répondeur Faux non Répondeur

Non Répondeur Faux non Répondeur Cause de non réponse?

Non Répondeur Faux non Répondeur Cause de non réponse? Traiter la cause ReTX

Non Répondeur Faux non Répondeur Cause de non réponse? Traiter la cause ReTX Réponse Eradication

Non Répondeur Faux non Répondeur Cause de non réponse? Traitement d’entretien - si F3 ou F4 - si rép. biochimique - si tolérance OK Traiter la cause ReTX Réponse Non réponse Eradication

Non Répondeur Faux non Répondeur Vrai non Répondeur Cause de non réponse? Traitement d’entretien - si F3 ou F4 - si rép. biochimique - si tolérance OK Traiter la cause ReTX Réponse Non réponse Eradication