Conférence du 7 juin 2005 Professeur Jean-François LEMELAND Chef de service du laboratoire de microbiologie du Centre Hospitalier Universitaire de Rouen

Les mécanismes génétiques d’acquisition des facteurs de virulence et de résistance aux antibiotiques chez les bactéries Conséquences médicales et écologiques

Mise sur le marché –Pénicilline (1942) –Méticilline (1961) –Ampicilline (1962) –Céphalosporine (1980 ) Résistance découverte –Staphylocoque doré (1943) –Staphylocoque doré (1962) –Entérobactéries (1964) –Entérobactéries (1981)

PNEUMOCOQUES

X AB Excrétion par efflux actif Diminution de la pénétration Modification de la cible Inactivation enzymatique AB Mécanismes de résistance aux antibiotiques AB Mutation Acquisition de gènes AB

Gènes de résistance aux antibiotiques Cassettes et intégrons Transposons Chromosomes et plasmides Transformation Transduction Conjugaison

Origine des gènes de résistance  Mutation : diminution pénétration, affinité pour la cible … (20%)  Gènes présents chez bactéries produisant l’AB : enzymes inactivantes  Gènes domestiques, dont rôle métabolique pas toujours déterminé : pompe à efflux et détoxification

Cassette Élément mobile capable d’être intégré ou exisé par une intégrase –Un gène –Un site de recombinaison attC reconnu par l’intégrase

Intégron Gène intI codant pour intégrase Site d’attachement attI Promoteurs P1 – P2…

Nature et expression des cassettes  Concerne de nombreux gènes de résistance  Concerne de nombreuses espèces bactériennes

 Expression tributaire de la position par rapport au promoteur  Réarrangement des cassettes par pression des antibiotiques

Origine des intégrons  Énigme  Proviendraient de super-intégrons dans chromosomes contenant une centaine de cassettes, sans fonction connue (cadres ouverts de lecture)

Transposon Segment d’ADN pouvant se déplacer Séquences d’insertion Capable de promouvoir leur transfert à partir d’un élément génétique (chromosome ou plasmide) = transposition

Différences entre intégrons et transposons  Pas de séquences inversées répétées aux extrémités des intégrons  Intégrons incapables de se mobiliser

capture des intégrons par les transposons  mobilisation des gènes de résistance

Plasmide Formation circulaire d’ADN extrachromosomique Très fréquent chez les bactéries

Plasmide Gènes de réplication autonome Gènes de transfert : conjugaison Gènes de résistance, de virulence… Transposons

Différences entre transposons et plasmides  Transposons incapables de se répliquer de manière autonome  Transposons incapables de s’exprimer et d’exister en dehors du chromosome où d’un plasmide

En résumé  Gènes de résistances situés sur des cassettes dans les intégrons, incapables de transposer  Intégrons généralement portés par des plasmides  Intégrons peuvent aussi être véhiculés par des transposons  Conséquence : accumulation de gènes de résistance = multirésistance

Transferts génétiques entre les bactéries  Transformation  Transduction  Conjugaison

Prescriptions inappropriées  Mauvais choix de la molécule  Posologies inadaptées  Durées excessives ou insuffisantes

Fautes majeures Ne pas prescrire d’antibiotiques lorsqu’ils sont nécessaires, tout autant que les prescrire par excès en cas de doute ou par sécurité, sans arguments clairement définis

Virulence  Îlots de pathogénicité  Regroupement de 15 à 25 gènes concernés par activité de virulence  Peu mobiles

Anciennes maladies –Peste –Choléra –Diphtérie Nouvelles maladies –Légionellose –Maladie de Lyme –Helicobacter pylori –Escherichia coli O157 H7 –Streptocoques nécrosants

Questions ?  Les bactéries résistantes sont-elles plus virulentes ? Plutôt non, mais résistance augmente la mortalité  Les bactéries virulentes sont-elles plus résistantes ? Plutôt non : méningite, typhoïde…

« Les maladies infectieuses sont les compagnes fatales, constantes de notre vie… » « Il en naîtra de nouvelles : celles qui subsisteront ne se monteront plus sous les formes que nous leur connaissons aujourd’hui » Charles Nicolle, 1932