Troubles de l’hémostase/Déficits en facteur Risque hémorragique Dr A. Le Chatelier Hémostase CHI Poissy

Hémostase primaire - Plan I - Mécanisme de l’activation plaquettaire 1. Initiation (adhésion) 2. Activation / Changement de forme / Sécrétion 3. Agrégation II – Méthodes d’exploration 2

Mécanisme de l’activation plaquettaire (1) 1. Initiation = adhésion vaisseau : monocouche de cellules endothéliales = barrière, maintien de la fluidité du sang puis sous-endothélium en cas de lésion : contact plaquettes avec le sous-endothélium → initiation des mécanismes de l’hémostase Ir = adhésion Schéma d’un capillaire Sous-endothélium Récepteur plaquettaire Facteur Willebrand GP Ib-V-IX Collagène Intégrine α2β1 GP VI 3

Mécanisme de l’activation plaquettaire (2) 2. Activation / changement de forme / sécrétion Liaison ligands sur récepteurs plaquettaires Thrombine (petites qtés) ADP (granules denses) TXA2 (produit par PQ) ↑ flux calcique - Changement de forme - Exposition des PL → fixation protéines de la coagulation - Sécrétion des constituants des granulations : sérotonine → vasoconstriction + ADP dans les granules denses vWF + fibrinogène dans les granules alpha - Exposition à la membrane de l’intégrine αIIbβ3 → agrégation (3) 4

Mécanisme de l’activation plaquettaire (3) 3. Agrégation Intégrine αIIbβ3 = GP IIb-IIIa : - récepteur à la surface de la plaquette quand elle est activée ligands = fibrinogène, dimère qui forme des ponts entre les PQ activées → agrégation + facteur Willebrand consolide l’agrégation  clou plaquettaire 5

Exploration de l’hémostase primaire (1) - Numération plaquettaire : N : 150 – 400 G/L /!\ fausses thrombopénies (caillots et/ou amas) → vérifier toute thrombopénie (frottis) ; prélèvement sur citrate si amas sur EDTA - Temps de saignement technique Ivy incision → abandonné - Test PFA = temps d’occlusion Rapide et simple, sur sang total, à jeun, Hte, PQ Plaquettes du malade + collagène (adhésion ou activation) + inducteur d’agrégation (ADP ou épinéphrine) Aspiration du sang (reproduction des conditions physiologiques : T°, pression = conditions de flux standardisées) → traverse membrane (opercule) → stimulation de l’HS primaire → mesure du temps d’occlusion (agrégat PQ) Sensible anomalies fonctionnelles plaquettaires Thrombopathies constitutives (thrombasténie de Glanzmann, maladie de Bernard-Soulier…) Maladie de Willebrand (sauf 2N) Aspirine 6

Exploration de l’hémostase primaire (2) - Agrégométrie : aptitude des PQ à s’agréger en présence d’un agoniste (ADP, collagène, ristocétine…) → mesure transmission optique (turbidimétrie) - Cytométrie en flux : marquage immunologique des principaux R plaquettaires - Exploration du facteur Willebrand Dosage du F VIII : toujours à réaliser en parallèle Facteur Willebrand antigène : technique immunologique ELISA → quantitatif (vWF Ag 50-150 %) Activité du facteur Willebrand : test immunoturbidimétrique utilisant des particules de latex sensibilisées par un Ac anti-FvW dirigé contre le site spécifique de liaison du FvW aux PQ (GPIb) → agglutination = ↑ turbidimétrie Activité cofacteur à la ristocétine → test fonctionnel Ristocétine: atb non utilisé en ttt, entraîne agglutination par fixation du vWF sur le complexe GPIb-IX PQ normales + ristocétine forte dose + plasma du patient (apporte le vWF) → mesure intensité agglutination (turbidimétrie) (vWF Rco 50-150 %) → comparaison des résultats pour typer la maladie de Willebrand 7

Coagulation - Plan I – Mécanisme global 1. Initiation par le facteur tissulaire 2. Amplification 3. Fibrinoformation II – Régulation de la coagulation III – Les méthodes d’exploration TP TCA Dosage du fibrinogène 8

= voie endogène = voie exogène 9

Régulation de la coagulation - TFPI (tissu factor pathway inhibitor) : complexe avec FT, FVIIa et FXa - Antithrombine : co-facteur des héparanes sulfates (surface des cellules endothéliales) → inhibition des FXa, FIIa +++ - Système de la protéine C : PC (zymogène) + FIIa/thrombomoduline → PCa + PS (co-facteur) → inhibition FVa et FVIIIa Cellule endothéliale TM Protéine C Protéine Ca IIa + PS 10 Va Vi VIIIa VIIIi

Fibrinolyse - Plan I – Mécanisme Mécanisme global Activateurs physiologiques du plasminogène II – Exploration Monomères de fibrine, complexes solubles, PDF D-dimères 11

Mécanisme de la fibrinolyse Le fibrinogène comporte un domaine central E et deux domaines latéraux D. Fibrinopeptides A et B, clivé par la thrombine t-PA u-PA plasminogène plasmine (activateurs physiologiques) zymogène 12

Méthodes d’exploration de la fibrinolyse Monomères de fibrine, complexes solubles Monomères de fibrine + PDF* et fibrinogène → complexes solubles dans le plasma * PDF = produit de dégradation de la fibrine et du fibrinogène Présence de PDF dans le plasma = existence d’une activité fibrinolytique (plasmine) → fibrinolyse IR (activation de la fibrinolyse par la plasmine sans coagulation préalable) ou IIR à une CIVD ? Présence de monomères de fibrine dans le plasma = conséquence de l’action FIIa sur fibrinogène circulant → spécifiques d’une activation intravasculaire de la coagulation (CIVD) Dosage : sur plasma par agglutination d’hématies sensibilisées par des monomères de fibrine (immunoturbidimétrie) 2. D-Dimères • Présence de D-dimères dans le plasma = reflet de l’activation de la coagulation du fibrinogène en fibrine (FIIa) puis de la fibrinolyse (plasmine) • Dosage en cas de suspicion de - CIVD : ↑ non spécifique ↑ chez personne âgée, traumatisme, cancer, sd inflammatoire, grossesse… N dans la fibrinolyse primitive - Thromboses veineuses : diagnostic d’exclusion si < 500 ng/mL • Dosage : sur plasma par méthode immunologique ELISA 13

La grossesse : un défi hémostastique Baisse des plaquettes (10% entre le 5ème mois et le terme) Baisse modérée du facteur XI (20 à 30%) Hémodilution Hypotonie veineuse Stase veineuse compression veineuse/utérus gravide Modification des facteurs de la coagulation : ↗ fibrinogène (x2), F VIII et F Wd (X 2à 3), FVII, FX Modification des inhibiteurs de la coagulation : ↘PS, ↘ AT, RPCA acquise (↗FVIII) → Activation de la coagulation et augmentation de la génération de thrombine (↗ des Ddimères) Diminution de la fibrinolyse (↗ PAI 1 et PAI 2 d’origine placentaire, ↗TAFI ) Hypocoagulabilité Hypercoagulabilité (préparation l’accouchement et à la délivrance)

Modifications de l’hémostase

Risque hémorragique Tous les déficits en facteurs de la coagulation à l’exception des facteurs de la phase contact (dont le facteur XII) qui sont sans conséquence hémorragique →Evaluation du risque hémorragique en vue de la péridurale et de l’accouchement +++

Evaluation du risque hémorragique (1) Interrogatoire+++ : ATCD personnel hémorragique : Epistaxis, ecchymose, saignement aux coupures, ménorragie, hématome intramusculaire, extraction dentaire, chirurgie, accouchement (Hgie de la délivrance), notion de transfusion → score de Tosseto ATCD familiaux hémorragiques : arbre généalogique Pas toujours de corrélation entre la clinique et le taux !

Evaluation du risque hémorragique (2) Taux basal hors grossesse ? (déficit sévère ou modéré) Circonstance de découverte : fortuite (en préop) ou à cause d’un saignement Evolution physiologique de ce taux pendant le grossesse : ↗pendant la grossesse : VII, VIII, Wd, IX, X, Fg ↘pendant la grossesse : XI Stable : II, V

Questions à se poser… Péridurale autorisée ou CI ? Voie d’accouchement ? Substitution ou non du facteur déficitaire (ou Minirin)? Si substitution : quand ? (systématique avant l’accouchement ou au clampage du cordon pour le Minirin) ou seulement en cas de complication hémorragique Si pas de substitution spécifique: Exacyl*, PFC ? Surveillance clinique et biologique (chute rapide de certains facteurs après l’accouchement) Pour l’enfant : Risque de transmission ? Précaution à prendre (ventouse, forceps, manœuvres traumatiques, prélèvement) Quand faire le diagnostic du déficit chez l’enfant ? (à la naissance ou s’il survient un syndrome hémorragiqe, ou si une intervention ou des gestes invasifs sont nécessaires ou plus tard vers 1 an) Penser à tester le père

Circuit « optimal » au CHIPS Cs d’anesthésie Le patiente ou la femme enceinte n’a pas de maladie de l’hémostase connu mais ↗TCK Le patient ou la femme enceinte a une pathologie de l’hémostase connue Femme enceinte Patient de chirurgie Dosage des VE « prioritaire » Cs d’hémostase Congélation du plasma pour dosage des VE en série (sauf appel de l’anesthésiste) Mise en évidence d’une anomalie de l’hémostase avec risque hémorragique Etablissement d’un protocole chirurgie/accouchement Discussion au staff H/G : établissement d’un protocole

Cas clinique 1 Mme M. 33 ans 60 kg Anomalie de l’hémostase : Déficit sévère en facteur V (FV = 5%). Antécédents : - pas de symptomatologie hémorragique dans la vie courante - accouchement par césarienne sous AG à Poissy en 2010 faite sous couvert de PFC - curetage sous PFC en 2013 à l’hôpital de Versailles

Péridurale contre-indiquée   Protocole accouchement   Destination : Médecins obstétriciens, médecins anesthésistes, sage-femmes, pédiatres, pharmacie, laboratoire d’Hématologie. Concernant la mère Péridurale contre-indiquée Pas d’indication systématique pour une césarienne d’un point de vue de l’hémostase Si voie basse : Pas de PFC systématique en préventif. Prévoir des PFC en cas de complication hémorragique seulement. Si césarienne nécessaire pour une raison obstétricale : perfusion de 3 PFC à passer avant la césarienne pour obtenir un taux de FV> 25% (1 PFC augmente le taux d’environ 6%) Si possible contrôle du TP, FV avant la césarienne Après bloc : perfusion de 1 PFC Contrôle du TP, FV après le bloc et à J1, J2, J3 (1/2 vie du facteur V : 15 à 24H) Surveillance étroite durant les 72 premières heures après l’intervention en raison de complications hémorragiques parfois retardées. Concernant l’enfant : prévenir les pédiatres. L’enfant est potentiellement hétérozygote pour cette mutation du facteur V donc peut avoir un taux abaissé de facteur V mais probablement pas à un niveau comportant un risque hémorragique. Cependant les ventouses (++), forceps, et manœuvres traumatiques sont à éviter si possible. Il y a une indication à faire un prélèvement en urgence avec un dosage de facteur V, s’il survient un syndrome hémorragiqe, oui si une intervention ou des gestes invasifs sont nécessaires.

Cas clinique 2 Mme M. 35 ans  1ère grossesse gémellaire 72Kg grpe sanguin : A- Anomalie de l’hémostase : Conductrice Hémophile A avec un taux basal hors grossesse ≈ 38%. Père hémophile A sévère suivi à Caen. Sœur et nièce conductrice. Bilan du 02/11/2015 : TP : 111%, TCA ratio : 1.08, Fib : 4.88 g/l, FVIII : 118% Antécédents : Grossesse actuelle obtenue par FIV avec implantation faite sous Exacyl Appendicectomie en 1993 faite sous Minirin sans complication hémorragique Endoscopie du genou en 1998 faite sous Minirin Extraction de 4 dents de sagesse faite sous Minirin à Necker Extraction de 2 autres dents dans l’enfance (Minirin ?)

Protocole d’accouchement (en urgence à 26 SA pour rupture des membranes pour un des 2 jumeaux) Concernant la mère :   Pas de contre-indication à la péridurale compte tenu du taux de facteur VIII De manière systématique : EXACYL 1gX3/j à commencer la veille et à poursuivre pendant 5 jours Pas d’indication systématique pour une césarienne d’un point de vue de l’hémostase Prévoir en salle d’accouchement du Minirin et à administrer qu’en cas de complication hémorragique et après clampage du cordon : 0,3 µg/kg à perfuser en IV en 30 minutes dans 50 cc de sérum physiologique. En postpartum surveillance clinique +++ du fait de la décroissance du facteur VIII dans les heures qui suivent l’accouchement avec en cas de complication hémorragique dosage TCA, TCK, et FVIII. Concernant les 2 enfants : prévenir les pédiatres. Il s’agit de 2 filles qui peuvent potentiellement être conductrices mais probablement à un degré moindre par rapport à leur mère. Cependant les ventouses (++), forceps, et manœuvres traumatiques sont à éviter si possible. Il y a une indication à faire un prélèvement chez les enfants en urgence avec un dosage du facteur VIII que s’il survient un syndrome hémorragique, oui si une intervention ou des gestes invasifs sont nécessaires. La patiente pourra reprendre RDV dans un centre d’hémophilie pour elle et ses 2 filles à distance de l’accouchement (conseil génétique)

Cas clinique 3 Mme A. 28 ans 65 kg grpe sanguin O+ Anomalie de la coagulation : Déficit en facteur XI Bilan 1 mois avant l’accouchement : TCA r = 1,17 TCK r= 1,25 FXI = 29% (Taux basal hors grossesse : 43%) Antécédents : FCS en octobre 2013 Antécédents hémorragiques : 5 épisodes d’épistaxis dont 3 ont nécessité une cautérisation et notion d’une coupure au doigt ayant saigné toute une journée (mais chirurgie nasale après AVP, chirurgie pour endométriose et extraction de dent de sagesse sans complication hémorragique)

Contre-indication à la péridurale.   PROTOCOLE Concernant la mère : Contre-indication à la péridurale. Avoir à disposition en salle de travail de l’HEMOLEVEN, pas d’indication à titre préventif que ce soit pour un accouchement par voie basse ou pour une césarienne. En cas de complication hémorragique : Rechercher de principe une éventuelle cause obstétricale associée En 1ère intention : EXACYL et si dans un second temps aggravation de l’hémorragie → PFC (10 ml/kg : augmentation + 10% du taux de facteur XI) Si l’hémorragie est d’emblée sévère : HEMOLEVEN à faible posologie : 10-15 UI/Kg (augmente de 20% le taux de F XI) Pic 30 à 60’ après injection, ½ vie : 48 H Surveillance : TCA, F XI 1H après injection En cas d’utilisation d’Hémoleven dans le cadre d’une césarienne, prévoir une prophylaxie par HBPM type Lovenox 40 du fait du risque thrombotique lié à l’Hémoleven L’association EXACYL/HEMOLEVEN est à éviter (risque thrombotique) Surveillance étroite durant les 72 premières heures après l’intervention en raison de complications hémorragiques parfois retardées. Si prise d’Exacyl : maintenir ce dernier durant 5 jours à raison de 6 cp/j. Concernant l’enfant : prévenir les pédiatres. Le risque de saignement semble faible. Cependant les ventouses, forceps, et manœuvres traumatiques sont à éviter si possible.

Prise en charge des femmes enceintes avec un déficit en facteur XI Rappels : Déficit sévère : <15-20% Déficit modéré : <60% Mauvaise corrélation entre le taux du facteur XI et le phénotype hémorragique donc l’interrogatoire sur l’histoire hémorragique est essentiel +++ L’accouchement doit être soigneusement préparé par une équipe pluridisciplinaire, un protocole écrit doit être rédigé, donné aux différentes équipes et à la patiente. Le taux de facteur XI doit être contrôlé en fin de grossesse : 3/4 semaines avant l’accouchement lors de la consultation d’anesthésie mais pas de nécessité de le refaire en urgence le jour de l’accouchement. Concernant l’APD : Existence d’antécédents hémorragiques documentés (qque soit le taux de facteur XI) Facteur XI<30% (qque soient les antécédents de la patiente) Facteur XI entre 30 et 50% Contre-indication systématique à l’APD Contre-indication systématique à l’APD L’APD est discutée au cas par cas en fonction des données de l’interrogatoire Concernant l’ACCOUCHEMENT : le traitement substitutif n’est pas systématique y compris pour les déficits sévères. En cas de complication hémorragique pendant l’accouchement : → rechercher d’abord une cause obstétricale En cas d’hémorragie mineure : Ac Tranexamique et si dans un second temps aggravation de l’hémorragie → PFC (10 ml/kg : augmentation + 10% du taux de facteur XI) Si prise d’Ac Tranexamique : maintenir ce dernier durant 5 jours à raison de 6 cp/j. Lors d’une hémorragie plus sévère : introduire avec le Nalador l’HEMOLEVEN à faible posologie (10-15 UI/Kg) (augmente de 20% le taux de F XI) Pic 30 à 60’ après injection, ½ vie : 48 H Surveillance : TCA, F XI 1H après injection En cas d’utilisation d’Hemoleven dans le cadre d’une césrienne, prévoir une prophylaxie par HBPM type Lovenox 40 du fait du risque thrombotique lié à l’Hemoleven L’association Ac Tranexamique/HEMOLEVEN est à éviter (risque thrombotique) Surveillance étroite durant les 72 premières heures après l’intervention en raison de complications hémorragiques parfois retardées. Concernant l’enfant : prévenir les pédiatres. Le risque de saignement semble faible. Mais éviter ventouses, forceps, et manœuvres traumatiques si possible