Le Médicament Générique, La bioéquivalence et le droit de substitution Pr. Yahia CHERRAH Faculté de Médecine et de Pharmacie -Rabat Laboratoire National de Contrôle des Médicaments Pr Yahia CHERRAH
POURQUOI PARLE-T-ON PLUS DE GENERIQUES DANS LE DOMAINE PHARMACEUTIQUE ? Dans le domaine pharmaceutique, le concept de “ générique ” joue un rôle particulier en raison d'un cycle de vie des produits supérieur à la durée de protection légale conférée par le brevet. Généric
Le médicament générique est un médicament légalement commercialisé (expiration des brevets éventuels correspondants) et conforme à un médicament déjà existant (dénommé produit princeps), dont il est “ le produit similaire ”. De même composition qualitative et quantitative en principes actifs, (autrement dit, le générique doit avoir le même dosage unitaire et la même composition chimique en principe actif que le médicament qu'il reproduit).
De même forme pharmaceutique: [ II faut entendre ici la même forme galénique (sirop, comprimé, gélule,...). La similarité des caractéristiques telles que la couleur, la taille, l'odeur et la forme n'est pas obligatoire mais est fortement recommandée par les autorités de santé afin de favoriser l'observance du patient vis-à-vis d'un traitement par un produit générique identique en tout point à la spécialité d'origine] . Et bioéquivalent (la bioéquivalence est démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. Cette définition implique l'identité quasi-totale du générique par rapport au produit princeps. Deux médicaments restent néanmoins génériques l'un de l'autre, si leurs excipients sont différents ainsi que les lieux et les techniques de fabrication.
(Projet de loi, Article 3 alinéa 5). DEFINITION MAROCAINE D'après la circulaire n°227/PS du 15 Sep 1982, le médicament générique est un médicament dont le ou les principes actifs seuls ou associés et les excipients sont déjà connus. (Projet de loi, Article 3 alinéa 5). On entend par spécialité similaire à une autre spécialité, toute spécialité ayant la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique et si, le cas échéant, la bioéquivalence entre les deux spécialités a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.
LES GENERIQUES INTEGRAUX Ce sont des copies intégrales du médicament original ou médicaments essentiellement similaires. Une spécialité est considérée comme étant essentiellement similaire à une autre spécialité si elle a la même composition qualitative et quantitative en principe actif, la même forme pharmaceutique et si, le cas échéant, la bioéquivalence entre les deux spécialités a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. Au vu de cette définition, il est clair que tout produit se distinguant du médicament original sur l'un des points précités doit faire l'objet d'investigation particulières pour justifier ou expliquer ces divergences. C'est le cas des génériques “ plus ” et de “ vrai-faux génériques ”.
LES GENERIQUES PLUS Il y a des génériques qui sont des “ copies/copies ” mais, leur dossier présenté contient de nouvelles techniques de contrôle, voire de nouvelles techniques de fabrication, et on se retrouve avec un générique de qualité supérieure à l'original.
Donc le “ générique plus” est considéré comme une spécialité nouvelle, avec tout ce qu'il a comme contrainte administrative, c'est aussi un dossier de spécialité nouvelle. Par conséquent, le “ générique plus ” est fabriqué, développé et commercialisé par le laboratoire auquel le produit princeps appartient, cela n'est jamais qu'une évolution de gamme et peut être fait durant la durée de protection ou après. Un générique plus fait par une entreprise concurrente à celle du produit princeps, c'est une spécialité nouvelle, faite à partir d'une matière première active libre de toute protection sur le marché. Mais il ne faut confondre en aucun cas générique et générique plus. Cette notion est strictement incompatible avec la procédure générique. Le générique « amélioré » n’existe pas . Toute amélioration impose un nouveau dossier .
LES “ VRAIS-FAUX GENERIQUES ” Ils sont également à proscrire. On désigne de cette façon des médicaments présentés comme génériques, mais dont la biodisponibilité n'est pas strictement identique à celle de la forme initiale. Ce cas est fréquent pour les formes retard car leur pharmacocinétique est souvent difficile à reproduire.
LES GENERIQUES “ DEFENSIFS ” ET “ OFFENSIF ” Les laboratoires innovants tendent de plus en plus à précéder la copie d'un tiers, en déclinant une version générique à partir de leur propre molécule originale. La présence sur le marché d'une version déclinée au moment de l'expiration du brevet a pour effet d'ériger une barrière à l'entrée sur le trajet d'éventuels compétiteurs. La copie “ interne” est généralement commercialisée par une filiale du laboratoire innovateur de manière à conserver une spécificité d'image à la spécialité originale, qui continue à être vendue, plus chère, sous sa dénomination commerciale. A l'inverse, les génériques “ offensifs” sont produits par des laboratoires différents de celui qui a lancé la spécialité d'origine.
NE PAS CONFONDRE GENERIQUES ET …… Médicaments en co- marketing Ce sont des médicaments identiques commercialisés en même temps par deux laboratoires pharmaceutiques différents. Leurs brevet n’est pas tombé dans le domaine public . La même molécule est lancée sous deux noms différents par les deux entreprises. Médicaments en co-promotion Même situation que précédemment mais le produit est vendu sous le même nom par les deux laboratoires, le premier bénéficiant du réseau du deuxième. Médicaments en co-développement Médicaments identiques commercialisés par deux ou plusieurs partenaires qui ont partagé les frais de recherche et développement.
Médicaments sous licence Médicaments identiques aux médicaments originaux : cas de la cession par une entreprise de la licence d’exploitation d’un médicament protégé à une autre entreprise. (les génériques sous licence existent aussi) Médicaments de contre-façon Copies non autorisées d’un médicament protégé. Médicaments « me-too » Médicaments ayant une même activité thérapeutiques sans être pour autant identiques. Ils ont fait l’objet d’une recherche , d’un développement et d’un enregistrement séparés.
Médicaments essentiels Selon l’OMS, qui en publie la liste actualisée , médicaments satisfaisant aux besoins de la majorité de la population en matière de soins de santé , devant être disponibles à tout moment en quantité suffisante et sous la forme pharmaceutique appropriée . Considéré à l’échelle mondial , le choix des médicaments essentiels « dépend de nombreux facteurs tels que la prévalence locale des maladies , les moyens matériels de traitement, la formation et l’expérience du personnel disponible , les ressources financières et les facteurs génériques , démographiques et environnementaux « ( 5ème rapport du Comité OMS d’experts 825, 1992) si beaucoup de médicaments essentiels existent sous forme de génériques, l’inverse n’est pas vrai.
DOSSIER DE L'AUTORISATION DE DEBIT D'UNE SPECIALITE PHARMACEUTIQUE Le dossier de demande d'autorisation est régi par le décret du 6 mai 1977 relatif à l'agrément à l'autorisation de débit des spécialités pharmaceutiques et à la publicité des médicaments spécialisés à l'officine et des spécialités pharmaceutiques et par lettre circulaire n°227/PH du 15 septembre 1982.
LE DOSSIER DE PRESENTATION Les médicaments génériques locaux : Le dossier de présentation fourni au service des visas est le même que celui des spécialités exploitées sous licence sauf qu'il est dépourvu de l'A.M.M du pays d'origine. Les médicaments génériques “ sous licence”: Le dossier de présentation fourni au service des visas est le même que celui des spécialités exploitées sous licence en plus de l'A.M.M du pays d'origine. Circulaire M.S 49
ORIGINE DE LA MA TIERE PREMIERE Au Maroc, les laboratoires pharmaceutiques au respect de la Circulaire 372/DMP/OO du 28/7/1997 déposent au Laboratoire National de Contrôle des Médicaments pour analyse tous les bulletins d'analyse des matières premières principes actifs importés. En terme de santé publique, la communication aux autorités d'enregistrement du mode d'obtention du principe actif entrant dans la composition du médicament copie revêt une importance primordiale. En effet, du procédé de synthèse choisi dépend la présence ou non d'impuretés qui peuvent mettre en cause le niveau d'innocuité globale du produit fini.
Dans ces conditions, l'extrapolation au médicament copie des résultats toxicologiques obtenus par la firme innovatrice exige une connaissance approfondie de l'origine de la matière première utilisée. Au Maroc, la circulaire 48/DMP/OO du 24 août 1999 explique la procédure mise en place pour le contrôle des matières premières principes actifs, avec le dépôt de la partie ouverte du D.M.F et d'un échantillon pour analyse et l'obligation d'informer la Direction du Médicament et de la Pharmacie du changement du fournisseur de la matière première. Le D.M.F est donc un document rédigé par le fournisseur des matières premières. Ce document comporte des données scientifiques concernant la qualité des matières entrant dans la fabrication des spécialités pharmaceutiques et en particulier la synthèse ou le mode de préparation des matières premières, le contrôle de qualité durant la fabrication, les impuretés et les essais de stabilité.
LE GENERIQUE EST- IL UN MEDICAMENT DE QUALITE ? Derrière cette question ce que l'on pourrait appeler “ effet discount ” : si c'est moins cher, c'est que c'est moins bien, ici encore la spécificité du médicament est telle qu'en aucun cas le consommateur, comme le prescripteur ne sont en mesure de juger de la qualité de ce produit. Il s'agit là d'un point fondamental qui seul autorisera ou non la substituabilité et donc la garantie pour le patient du maintien de son droit à la thérapeutique la plus efficace. Cette tâche difficile est dévolue à l’autorité de tutelle aidée des diverses commissions de spécialistes dont elle s'entoure .
Les génériques doivent obtenir une AMM Les génériques doivent obtenir une AMM. La procédure d’obtention de l’AMM est aussi rigoureuse que pour un produit innovant, ce qui est une garantie de qualité . Ils sont soumis aux mêmes contrôles de qualité. Ainsi, il n’existe aucune raison formelle de ne pas pouvoir fabriquer un médicament générique de qualité et dans la pratique les critères exigés répondent à cet impératif. Comme tout bien de consommation, la qualité ne se juge pas sur le seul niveau de son prix .
LA SUBSTITUTION DES MEDICAMENTS La législation d'un certain nombre de pays permet aux pharmaciens de substituer un médicament par un autre, à condition que le principe actif soit le même que celui du médicament prescrit et que le médicament choisi soit bioéquivalent. Actuellement le Maroc ne dispose pas de législation pour la substitution . En effet la substitution est un élément majeur pour une politique d’encouragement des génériques. Pr Yahia CHERRAH
ÉQUIVALENCE PHARMACOLOGIQUE Elle correspond à l'incorporation, dans deux formes pharmaceutiques, de molécules chimiquement différentes, mais ayant une activité pharmacologique identique résultant de la présence in vivo du même substrat moléculaire actif. Les sels ou les esters d'un même principe actif comme le stéarate et l'estolate d'érythromycine sont des équivalents pharmacologiques, car invivo, ils génèrent par biotransformation le même principe actif.
EQUIVALENCE CHIMIQUE Elle correspond à l'incorporation, dans deux formes pharmaceutiques destinées à une voie d'administration commune (comprimé et capsule), d'une dose identique du même principe actif.
EQUIVALENCE PHARMACEUTIQUE Elle correspond à l’incorporation, dans deux formes pharmaceutiques de mêmes espèces, d’une dose identique de même principe actif. Ces formes pharmaceutiques doivent répondre à toutes les exigences des normes officielles, même si les excipients peuvent être différents.
EQUIVALENCE BIOLOGIQUE OU BIOEQUIVALENCE Elle correspond à des médicaments, équivalents chimiques ou pharmaceutiques qui présentent des critères de biodisponibilité identiques (vitesse et quantité) chez un même individu dans les mêmes conditions expérimentales en dose unique ou en doses répétées. Un médicament est bioéquivalent à un médicament (leader) si les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps sont superposables ou ne présentent pas de différences statistiquement significatives.
DÉFINITION DE LA BIODISPONIBILITÉ La biodisponibilité, ou disponibilité physiologique, est un paramètre pharmaceutique spécifique d'une forme pharmaceutique qui est caractérisée par deux paramètres (ou variables). La biodisponibilité représente: La quantité relative de principe actif absorbé à partir d’une forme pharmaceutique qui atteint la circulation systémique; La vitesse à laquelle se produit ce phénomène.
RAISONS JUSTIFIANT UNE ETUDE DE BIODISPONIBILITE Formulation d'un principe actif nouveau; Modification de la quantité de principe actif dans le médicament; Changement de voie d'administration; Nouvelle forme pharmaceutique; Modification de la posologie (rythme d'administration ou dose administrée); Modification de la formule du médicament; Etude de la variabilité des lots de fabrication; Etude de l'influence des facteurs physiologiques (âge, sexe, alimentation); Etude de l'influence des facteurs pathologiques (affections rénales, hépatiques, etc.); Etude de l'influence des rythmes circadiens; Etude de l'interaction entre deux ou plusieurs principes actifs; Evaluation de la bioéquivalence de deux formes pharmaceutiques semblables ou non (biodisponibilité relative).
MODALITES DE DETERMINATION DE LA BIODISPONIBILITE La biodisponibilité est généralement déterminée en évaluant les concentrations de principe actif dans le sang total, le plasma, le sérum, la salive, les urines ou tout autre liquide biologique dans lequel le principe actif peut être dosé avec précision. On obtiendra une courbe des concentrations de principe actif en fonction du temps dont les caractéristiques serviront à la détermination de la biodisponibilité, comme par exemple: la concentration maximale Cmax' le temps nécessaire pour l'obtention de la concentration maximale tmax et l'aire sous la courbe ASC.
LA BIODISPONIBILITE ABSOLUE La biodisponibilité absolue permet d'évaluer l'intérêt d'une voie d'administration par rapport à la voie intraveineuse, qui est considérée comme la référence. La fraction de principe actif absorbé F : ASCorale F= ASCi.v ASCorale. Dose i.v ASCi.v Dose orale
On peut utiliser, au lieu des données sanguines, les quantités Qu∞ de principe actif excrété dans les urines. Qu∞ orale' Dose i.v. F = Qu∞ i.v. . Doseorale La valeur de ce rapport devrait être la plus proche possible de l'unité, ce qui indiquerait une bonne absorption du principe actif à partir de la voie choisie, donc une bonne biodisponibilité absolue, la valeur limite inférieure acceptable étant en général de 0.75, bien que cela dépende de l'index thérapeutique du principe actif.
LA BIODISPONIBILITE RELATIVE Proposée d'abord pour déterminer la quantité de principe actif absorbée par une voie quelconque comparativement à une autre, en cas de défaut d'administration par voie I.V pour comparer entre elles les performances des formes galéniques identiques ou différentes et administrées soit par la même voie, soit par une autre voie. ASCforme 1 x100 biodisponibilité relative = ASC forme réE.
ETABLISSEMENT D'UN PROTOCOLE DE BIODISPONIBILITE Le choix des sujets La méthode de dosage Les conditions expérimentales La fréquence des prélèvements Durée des prélèvements Essai croisé ou non croisé La randomisation Le nombre de sujets Analyse statistique Posologie ou rythme d'administration Choix de la forme de référence Alimentation et étude de biodisponibilité
LES REGLES DE LA SUBSTITUTION Les règles à suivre pour la substitution des médicaments renfermant le même principe actif sont les suivantes: vérification de la dose de principe actif; vérification de la biodisponibilité relative du principe actif de la forme galénique; vérification de la bioéquivalence des deux formes galéniques; vérification de la biodisponibilité absolue de la voie d'administration si l'on change de voie d'administration.
Outre ces règles générales, la substitution n'est pas recommandée dans les cas suivants: principes actifs ayant un index thérapeutique étroit; principes actifs utilisés dans le traitement de maladies à morbidité ou mortalité élevées comme les antiarythmiques, les cardiotoniques, les antiangineux, les antidiabétiques; principes actifs à faible solubilité et possédant des caractéristiques physico-chimiques ne favorisant pas une dissolution rapide; médicaments dont le rapport de la quantité d'excipients à la quantité de principe actif est supérieur à cinq; principes actifs instables dans le tractus gastro-intestinal et nécessitant des enrobages protecteurs;
une absorption localisée dans un segment de l'intestin; principes actifs dont les caractéristiques pharmacocinétiques révèlent: une absorption localisée dans un segment de l'intestin; des problèmes d'absorbabilité; une biotransformation hépatique présystémique importante; une élimination très rapide exigeant une dissolution et une absorption rapide pour atteindre des concentrations sanguines efficaces; . un processus d'absorption et d'élimination saturable (ordre zéro); formes à libération prolongée.
De plus, il ne faut pas substituer un médicament déjà utilisé sur une base régulière et de façon satisfaisante chez un malade. Cependant tous les médicaments mis sur le marché doivent répondre aux exigences légales des normes officielles en ce qui, concerne l'identité, la teneur, la qualité et la pureté des ingrédients et les temps de désintégration et de dissolution selon les méthodes officielles. Quelques médicaments qui peuvent présenter des problèmes de bioéquivalence doivent aussi faire l'objet d'études de biodisponibilité.
ON PEUT RESUMER LA SITUATION , EN DISANT QUE : Le médecin conserve l’initiative de sa prescription et qu’il peut s’opposer à ce que le pharmacien fasse usage de son droit de substitution . Il est toutefois précisé que cette opposition ne peut être systématique , s’appuyer sur des considérations idéologiques ou de principe.
Le médecin peut légitimement fonder le refus de voir une prescription faire l’objet d’une substitution chez un malade chronique , polymédiqué, âgé, le changement de forme , de couleur ou de marque des médicaments d’un mois sur l’autre au gré des renouvellements risquerait fort d’entraîner des confusions ou des défauts d’observance , générateurs de défauts d’efficacité ou d’incidents voire d’accidents thérapeutiques. Chez ces patients , la substitution d’un princeps de l’ordonnance par un générique devra se faire graduellement ( un produit par mois par exemple ), une fois pour toutes ( la marque choisie pour substituer devra être maintenue lors des renouvellements successifs ), idéalement en plein accord entre médecin prescripteur et pharmacien dispensateur.
Retenez donc que la substitution est un droit accordé au pharmacien de choisir la marque du produit avec lequel il entend honorer une prescription. Donc ce n’est pas autre chose que ce que faisait jadis le pharmacien lorsqu’il choisissait le fournisseur d’un principe actif pour réaliser une préparation magistrale , pas autre chose que ce qui se passe lors de la dispensation d’un remède homéopathique prescrit par un médecin . Ce n’est donc en aucune façon une altération de la prescription , qui porterait atteinte à une prérogative du médecin et constituerait un délit d’exercice illégal de la médecine…
S’agissant de la responsabilité du pharmacien , il convient d’insister sur le fait qu’elle n’est globalement pas modifié : le prescripteur conserve toute la responsabilité de sa prescription , puisqu’il a choisi le principe actif, le dosage, la posologie et la durée du traitement ; le pharmacien demeure quant à lui responsable de la dispensation, c’est-à-dire du contrôle de la prescription et de son exécution.
Enfin au niveau national, si on met de côté l’absence de législation pour la substitution , il faut trouver des réponses pour des questions qui restent posées et que je vous soumets pour discussion : Médecin : - Position du médecin marocain par rapport à la substitution ? - Prescription par DCI ? - Perception du générique par le médecin marocain ?
PROBLEMATIQUE Méd. Générique : déficit d'Image : VICTIMES DE PREJUGES : ● Moins chers Moins dosés donc inefficaces ● Médicaments piratés ● Médicaments qui tuent la recherche
Enquête réalisée dans le cadre d’un mémoire DESS en marketing (Univ Enquête réalisée dans le cadre d’un mémoire DESS en marketing (Univ. Toulouse I et CFC de Marrakech Zone géographique : Marrakech, Cible : Médecins privés et hospitalo-universitaires, Taille de l’échantillon : 100 médecins, Période : Juin 2002
MAUVAISE PERCEPTION DU MEDICAMENT GENERIQUE PAR LE CORPS MEDICAL ! Objectifs de l’étude : * Quelle est l’image du médicament générique *Quelle est la Connaissance du médicament générique par le médecin *Quels sont les Freins et les Motivations à la prescription du médicament générique *Quelles sont les Satisfactions et Attentes des médecins.
QUI FABRIQUE LE MEDICAMENT GENERIQUE ? CONNAISSANCES 75 % des médecins interrogés pensent que le médicament générique est fabriqué surtout par les laboratoires nationaux
PRIX DU MEDICAMENT GENERIQUE ? Beaucoup moins cher 9,3% Moins cher 68,0% Légèrement moins cher 20,6% Egal 0,0% Légèrement plus cher 1,0% Plus cher Beaucoup Plus cher Comparaison du prix du médicament générique par rapport à celui de la molécule mère 98 % des médecins disent qu’il est moins cher , par rapport à la molécule originale
PRESCRIVEZ VOUS LE M.G. ET A QUELLE FREQUENCE ? : ATTITUDES PRESCRIVEZ VOUS LE M.G. ET A QUELLE FREQUENCE ? : OUI 100,0% NON 0,0% PRESCRIPTION, La totalité des médecins interrogés (98 médecins) prescrit le médicament générique et 50% le font régulièrement
SATISFACTIONS & FREINS Valeur moyenne de la satisfaction du M.G. PRIX1 1,11 Efficacité 0,45 Nombre de formes galéniques 0,39 La crédibilité du fabriquant La qualité 0,20 Emballage 0,16 Prix = critère de satisfaction = Motivations Efficacité,qualité = critères d’insatisfaction = Freins
CONCLUSION Le médicament générique est prescrit : Prix Le médicament générique est proscrit : Qualité Efficacité
Pharmacien : Marge bénéficiaire constante ? Passation des marchés avec les laboratoires pour certains génériques? Prix de référence / AMO ?